吉蘭-巴雷綜合征的研究進展

許紅玉，梅育嘉(綜述)，羅杰峰(審校)

(廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科，南寧 530021)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré Syndrome,GBS)主要損害多數脊神經根和周圍神經，也常累及腦神經，病理改變是周圍神經組織中小血管周圍淋巴細胞浸潤與巨噬細胞浸潤以及神經纖維的脫髓鞘，嚴重可出現繼發性軸突變性。臨床上呈急性或亞急性起病，腱反射消失、四肢癱瘓、蛋白細胞分離為其主要特征。GBS無明顯的季節性，以青壯年和兒童多見,病情進展迅速,大多數患者可恢復。現主要針對GBS的病理生理、診斷和治療進行簡要綜述。

1 GBS的流行病學

人口對照研究中，GBS在歐洲的發病率是1.2/10萬～1.9/10萬，在全世界是0.6/10萬～4/10萬[1]。非典型代表(如Fisher綜合征)的發病率更低，只有0.1/10萬，男女比例為1.5∶1，發病率隨著年齡的增長而增加，30歲以下的發病率是1/10萬，75歲以上人群的發病率是4/10萬[2]。在中國，成年人的發病率為0.66/10萬[3]。即使經過積極治療，仍有高達20%的患者有嚴重殘疾，5%的患者死亡[4]。

2 GBS的誘發因素

GBS的誘因主要是呼吸道感染和(或)胃腸道感染，常見的感染源有人類皰疹病毒病毒、肺炎支原體、空腸彎曲桿菌、巨細胞病毒，其中最常見的為空腸彎曲菌。Poropatich等[5]的系統評價統計，30%的感染由空腸彎曲菌引起，10%由巨細胞病毒引起。最新報道中由空腸彎曲菌引起的GBS的發病率為0.25/1000～0.65/1000，巨細胞病毒引起的為0.6/1000～2.2/1000[6]。中國的北方GBS患者中空腸彎曲菌感染引起的占30%，在西方只占20%[7]。

前驅感染的類型在某種程度上決定GBS的亞型：空腸彎曲菌感染很有可能發展為軸索型；EB病毒的感染很有可能發展為輕型；巨細胞病毒感染很可能延遲早期恢復，并可能導致腦神經、呼吸肌、嚴重的感覺損傷。曾有報道顯示，疫苗接種后可引起GBS，但隨后的研究中發現GBS與疫苗接種的相關風險性不大[8-9]。Lin等[10]曾報道GBS可繼發于外傷或頭部腫瘤，但是這兩者關系尚未明確。

3 GBS的病理生理

GBS為繼發感染的免疫介導疾病，其發展過程與細胞和體液免疫密切相關。大多數患者起病前數周內曾有感染誘因，分布在周圍神經的神經節苷脂，如單唾液酸四己糖神經節苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)和雙唾液酸神經節苷酯(disialoganglioside,GD1)b可以用來鑒別感染原，它們可以誘發產生抗體破壞神經組織并產生癥狀。大多數抗原是通過黏膜或上皮細胞進入體內導致GBS。固有的免疫應答通過不成熟的抗原呈遞細胞導致了病原體的攝取進入，然后遷移到淋巴結內成熟的、已分化的抗原呈遞細胞，進而呈遞到主要組織相容性復合體Ⅱ類分子的多肽上，激活CD4亞群T淋巴細胞，從而可在感染原中識別出抗原；B淋巴細胞也能被新的已經激活的輔助性T細胞2型所激活。這就產生了細胞介導的體液免疫[11]。2/3的GBS患者與細菌和病毒的前驅感染有關。在空腸彎曲菌感染的病例中，抗體的產生導致了補體成分的激活和細菌吞噬作用的發生。在少數病例中，由空腸彎曲菌產生的抗體也會與神經組織的神經節苷脂黏附在一起，促使補體激活和吞噬細胞的破壞，導致周圍神經組織的破壞，從而使得髓鞘的脫失和軸索的損害[12]。

分子模擬學說是最常見及公認的自身免疫性疾病的發病機制，它指的是病原體和宿主具有同源性，即具有相同的氨基酸序列或者宿主B淋巴細胞受體和T淋巴細胞受體，能識別非同源性的多肽類，進而能共享相同的抗原，發生交叉反應，從而引發了抗體的產生和T細胞免疫反應[9]。空腸彎曲菌菌株的研究支持分子模擬學說[7]。空腸彎曲菌感染后攜帶著與GM1或GD1a相似的脂低聚糖，從而誘發了抗GM1或抗GD1a抗體產生，這些抗體與表達在肢體運動神經上的GM1或GD1a黏附在一起，發生免疫反應，神經遭到損傷，從而導致了運動軸索型的GBS。

4 GBS的診斷和鑒別診斷

乏力是GBS患者的首發癥狀，主要特點是雙側對稱性、進行性肢體乏力，肢體乏力會在12 h至28 d達到高峰[13]。GBS的患者還可以出現麻木、肢體疼痛等其他癥狀，典型的體征是腱反射減弱或者消失。10%的患者的腱反射可以是正常或者是亢進的，因此當患者的腱反射正常或者亢進時，其余特征都支持GBS，但也不應該排除GBS的診斷[14]。若末梢出現感覺異常則更支持GBS的診斷，但仍需排除多發性神經炎、重癥肌無力、電解質紊亂、肉毒中毒、急性肌病等疾病。低鉀血癥與GBS的一些特征相似，但在鑒別診斷上常常被忽略。如果癱瘓發展很迅速且尿便障礙很明顯，應該做脊髓磁共振成像檢查以排除脊髓病變。

神經傳導速度可幫助確定GBS是否存在，以及其類型和嚴重程度，但是它對于目前的Brighton診斷標準并不是必須的，因為該標準在貧困環境下使用發展而來的[13]。一旦急性周圍神經病診斷明確，大多數患者診斷GBS的可能性就很大。臨床醫師還應該考慮其他可能的原因，如血管炎、腳氣病、卟啉病、中毒性神經病、萊姆病、白喉等。

腰穿檢查是診斷為GBS時的必須檢查項目，同時也可用于排除感染性疾病(如萊姆病)以及其他惡性疾病等。雖然蛋白細胞分離是GBS的典型特征，但是這與腰穿距離發病時間、是否伴有其他感染有關，發病的第1周，蛋白細胞分離出現率≤50%，而在發病的第3周出現率為75%[15]。而伴有免疫缺陷病毒感染的GBS患者細胞數會增多。

GBS一般都是單相病程，典型的病例不會復發，但是Kuitwaard等[16]發現有大約7%的患者會復發，且平均復發時間為7年。當使用免疫療法時，癥狀開始改善或者穩定后癥狀突然加重表明治療暫時有效或者可能是慢性GBS[17]。

5 GBS的臨床分型

結合電生理和病理學的特點GBS可以分為兩大類：脫髓鞘和軸索變性，即急性炎癥性脫髓鞘多發性周圍神經病和急性運動軸索型神經病。GBS還有一些不常見的亞型，包括Miller-Fisher綜合征和急性運動感覺軸索型神經病。GBS的亞型在地理分布上也有顯著的不同，如在歐洲和北美，脫髓鞘的GBS高達90%，而在中國、日本、孟加拉國、墨西哥，軸索型的GBS為30%～65%，脫髓鞘為22%～46%[18]。

6 GBS的治療方法

6.1一般治療 即使在發達國家，仍有5%的GBS患者死于并發癥，如敗血癥、肺栓塞、心搏驟停等，可能與自主神經功能障礙有關，因此治療早期需要對這些并發癥進行預測。重癥患者應該在重癥監護病房觀察治療，以便于對心臟和呼吸功能進行監測，輕型患者除了一般的支持治療外不需要其他治療。

用于并發癥預測的主要的指標有：碳酸過多[動脈的二氧化碳分壓>48 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，低氧血癥(當患者呼吸自然空氣時，動脈氧分壓<56 mm Hg)，肺活量<15 mL/kg；次要的指標有：無效的咳嗽，吞咽功能受損，肺不張[19]。當患者存在1個主要指標或2個次要指標時，即使沒有呼吸困難，仍然需要機械通氣。早期的吞咽功能的評價能看出患者是否有呼吸衰竭的風險及胃管插入必要性[20]。選擇性消化道的排空會減少患者使用呼吸機的時間[21]。

大約有20%的GBS患者會出現嚴重的和具有潛在致命性的自主神經功能障礙，如心律失常、波動性血壓[20]。嚴重的心動過緩則能促發心臟停搏，這提示了臨時性心臟起搏器的使用。

臥床的患者需皮下注射低分子肝素和使用彈力襪，這樣可預防深靜脈血栓形成；GBS患者如出現尿潴留和便秘，可予插尿管和瀉藥分別對癥處理；GBS患者疼痛的形式多樣，包括感覺遲鈍性的肌肉痛、根性痛、關節痛及腦膜炎性疼痛，通過使用阿片類、加巴噴汀、卡馬西平緩解疼痛，但是糖皮質激素無效；大約有60%的患者存在持續的嚴重乏力，可進行有氧功能訓練的運動，以改善乏力癥狀。

6.2免疫療法 在初始治療中，對不能行走的GBS患者，使用血漿置換是有效的，起病的2周內使用效果更好。在5個隨機試驗但非雙盲臨床試驗中，總共623例患者使用血漿置換后，機械通氣的比例從27%減少到了14%(95%的可信區間是0.39～0.74，P=0.001)[22]。血漿置換的有效機制是能非特異性的清除抗體和補體，減少神經損傷并能加快臨床癥狀的改善，經驗用量是以2周為1個周期，共換5次，總的置換量是5倍血漿容量，輕癥者需要1.5倍的血漿容量，2次血漿置換就可以得到很好的治療效果，但是重癥者至少需要4次才能有效[23]。

起病的2周內且不能獨立行走的GBS患者，使用免疫球蛋白能得到同使用血漿置換一樣的效果。Hughes等[24]的Cochrane系統評價表明，免疫球蛋白治療的效果與血漿置換等同，因此在選擇治療方案時可以互換。免疫球蛋白的有效機制可能為中和致病性的抗體和抑制自身抗體介導的補體激活。根據標準治療用量，免疫球蛋白的使用總量是2 g/(kg·d)，連用5 d。免疫球蛋白的藥動學在不同的患者中存在差異，一些患者使用了免疫球蛋白后血清IgG會有輕度的升高。Yuki等[23]研究中發現，即使在嚴重且第1次使用免疫球蛋白治療效果不佳的患者，第2次使用免疫球蛋白也是有效的。血漿置換與免疫球蛋白的聯合運用并不能增效，因此沒有必要聯合應用。

與其他具有免疫病理的疾病不同的是，GBS的患者激素治療無效，但是單獨使用激素后也不影響患者病情[25]。原因可能是當激素開始起效時，破壞神經的免疫學過程已經停止，或者是激素干涉了神經修復[22]。但是，Yuki等[23]研究發現，免疫球蛋白與甲潑尼龍聯合使用的效果比單獨使用免疫球蛋白的效果差。近年來，環磷酰胺和硫唑嘌呤被用于治療重癥GBS，并且患者的癥狀得到改善，但是不良反應較大，未能廣泛使用。一些新的免疫抑制劑(如利妥昔單抗)用于其他自主免疫疾病，可以被考慮[26]。

7 展 望

盡管在最近幾十年，GBS的發病機制研究和治療已經取得了很大的進步，但在減少GBS致殘率和病死率上還有很多工作要做。由于免疫介導的發病機制早在神經系統癥狀出現之前，就已經悄悄地進行了，現階段似乎不可能阻止GBS的發生。假如能早期終止免疫應答和給予最大的支持治療，預后會有很大的改善，這點在Fisher綜合征的動物模型中取得了好的成果。新的治療方法，如鈣蛋白酶和補體抑制劑可能被開發利用，還可通過免疫吸附對抗神經節苷脂抗體并對其進行清除，但是這些還沒有進入臨床試驗階段[27]。Zhang等[28]認為促紅細胞生成素能加快神經的再生；Pineda等[29]認為Rho酶抑制劑(如法舒地爾)在自身免疫神經炎試驗中是有效的，不過這些都是在嚙齒類動物試驗中得到的結果，希望在臨床試驗中能收到更好的療效。想要減少GBS的致殘率和病死率，仍有很長的路要走。

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