鈣結合蛋白S100P在腫瘤中的研究進展

崔天慶(綜述)，李云霞(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院保健中心，呼和浩特 010050)

腫瘤標志物是惡性病變腫瘤發生、發展過程中，由惡性腫瘤細胞表達合成、分泌的，同時反映機體腫瘤存在和生長的一類物質，對腫瘤的診斷、治療和判斷腫瘤預后的重要標志[1]。目前，臨床及實驗中常用的腫瘤標志物有癌胚抗原、甲胎蛋白、糖蛋白抗原199、糖蛋白抗原125、糖蛋白抗原72-4、前列腺特異性抗原等，但都缺乏一定的敏感性和特異性，因此尋找理想早期診斷或判斷預后的腫瘤標志物，具有非常重要的臨床意義。在一些臨床及基礎實驗中，許多學者發現S100鈣結合蛋白家族成員是多功能信號蛋白，參與調節許多細胞活動，目前至少已發現20多個成員，分別是S100A1～16、S100B、S100P、S100Z、鈣結合蛋白3，其中大部分都在多種常見的腫瘤中存在異常表達,并與腫瘤的發生、發展十分密切[2-3]。

1 S100P的概述

S100P是S100鈣結合蛋白家族中目前研究較少的鈣結合蛋白之一。1992年，Becker等[4]在人的胎盤組織中分離得到S100P，它與S100Al有48個氨基酸、與S100B有45個氨基酸是同源性。S100P具有S100鈣結合蛋白家族中典型的兩個EF手型結構，人S100P基因包含2個外顯子和1個內含子，定位于4p16，但根據S100P的分子結構特點,仍將其歸屬于S100鈣結合蛋白家族[5-6]。S100P在人的各種組織中的表達不一樣，在胎盤組織中的表達最高，其次是食管組織，在胃、十二指腸、結直腸、前列腺以及白細胞內有中度的表達，但在空腸、回腸、卵巢、脾及胸腺中的表達較低，大量研究表明S100P在多種腫瘤組織中均有明顯的高表達，例如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌、非小細胞癌、卵巢癌、宮頸癌等，并與部分腫瘤的分期、預后有一定的相關性，表明其與多種腫瘤的發生、發展過程中起到了一定的作用及臨床指導意義[7]。

2 S100P與多種腫瘤的關系

2.1S100P與胃部腫瘤 年輕人長期吸煙、飲酒及飲食不當，胃癌發病率顯著升高，成為危害我國人類健康的常見腫瘤。雖然早期胃癌治療的5年生存率可以達到85%以上，但是我國能達到這個生存率的只有10%～30%。我國就診的胃癌病例中，絕大部分已經是進展期胃癌，其整體治療效果不好，生存率不理想，因此能找到一種診斷、治療、監測胃癌和判斷胃癌預后的標志物具有十分重要的意義。Shyu等[8]的研究結果發現，經過1 d的10 μmml/L視黃酸處理，胃癌細胞中S100P信使RNA水平上升了3.5倍，并且其變化與視黃酸處理時間和濃度依賴性相關。趙曉牧等[9]的研究顯示，胃癌組織中S100P陽性率為52.9%(64/121)。S100P陽性組累積5年生存率為20.3%，顯著高于陰性組(3.5%)，但S100P表達水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、遠處轉移和分化程度等無相關性；四甲基偶氮唑鹽微量酶反應比色法提示奧沙利鉑對S100P過度表達組和對照組的半抑制質量濃度分別為(142±16) mg/L和(266±11) mg/L，實驗表明S100P可能是預測胃癌患者預后的新指標之一。而賈淑琴等[10]的研究結果顯示，S100P在胃癌組織中表達下調，其表達與腫瘤侵襲轉移及腫瘤大小相關，并可以作為判斷患者預后的輔助標志。因此，S100P能否作為胃癌腫瘤標志物需要進一步實驗來證明。

2.2S100P與胰腺癌 大量的實驗研究顯示,S100P在胰腺癌中的表達異常。通過臨床及基礎實驗研究表明，S100P信使RNA在胰腺組織中有表達，同時發現在胰腺癌與胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤中S100P的表達水平相當，但是顯著高于非腫瘤性胰腺組織，例如正常的胰腺組織、急性胰腺炎組織、慢性胰腺炎組織等，并且其表達水平與腫瘤的分級呈正相關。Deng等[11]對胰腺細胞中的S100P進行檢測，發現胰腺導管腺癌細胞均為陽性，而良性細胞多為陰性，表明S100P對胰腺癌是一個敏感并且特異的良惡性腫瘤鑒別標志物。Dowen等[12]的試驗也發現，在早期胰腺癌中S100P就有表達異常,且升高的水平與胰腺上皮癌變存在相關性,其中41%的胰腺上皮癌變Ⅲ期組織中S100P表達顯著升高，92%的胰腺導管腺癌S100P高度表達,研究結果發現，從早期胰腺的原位癌發展到有侵襲性的胰腺導管腺癌，S100P發揮了重要的作用。吳建國等[13]的研究結果表明，S100P在胰腺癌組織中的表達率為87.9%(51/58)，而在胰腺癌旁組織中S100P無表達，S100P在癌組織中表達顯著高于癌旁組織,差異有統計學意義。因此，S100P的表達與胰腺癌組織分化程度、臨床分期、淋巴結轉移等有一定相關性，S100P在胰腺癌發生、發展中發揮重要作用，可能成為診斷胰腺癌的新標志物以及判斷其生物學行為、臨床分期、預測轉移趨勢的指標。

2.3S100P與結直腸癌 隨著深入研究，近年來關于S100P在結直腸癌組織中的異常表達逐漸受到研究者重視。Fuentes等[14]指出，結腸癌中S100P蛋白水平表達顯著高于正常組織,但是外源性S100P作用于本身不表達S100P的結腸癌細胞，促進了結腸癌細胞的生長和增殖，提示S100P在腫瘤中起到了重要作用。Birkenkamp-Demtroder等[15]的研究表明，在正常遠段結腸以及直腸，S100P的表達要比其在近段(尤其是回盲部)高得多，而在結腸癌組織中S100P的顯著升高也主要是發生在遠段結腸癌中，表明S100P與結腸癌部位相關。江澤等[16]的研究發現，S100P在人結直腸癌組織中高表達，且與腫瘤TNM分期、淋巴結轉移相關，因此可以得出S100P可能在人結直腸癌中發揮重要作用。

2.4S100P與乳腺癌 Schor等[17]的研究發現，S100P的異常表達與雌激素受體的表達呈正相關，并且從典型增生到不典型增生、原位癌、浸潤癌逐漸升高，說明S100P在乳腺癌中的表達水平與腫瘤的危險度密切相關。

2.5S100P與前列腺癌 Mousses等[18]發現，在轉移性和激素難治性前列腺癌中，S100P表達水平顯著升高。Wang等[19]發現，一半左右的前列腺癌患者中S100P蛋白低表達，但是正常的前列腺上皮細胞經去甲基化處理后，S100P信使RNA的表達顯著增高。

2.6S100P與膀胱移行細胞癌 謝宇等[20]的研究結果表明，膀胱腫瘤中S100P表達高于正常膀胱組織；中低分化膀胱腫瘤組中S100P的表達高于高分化膀胱腫瘤組；在浸潤性膀胱腫瘤組中S100P的表達高于淺表性膀胱腫瘤組。

2.7S100P與非小細胞癌 李明娜等[21]的研究結果顯示，S100A4、S100A6、S100P在非小細胞癌中表達增加，尤其是在有淋巴結轉移及TMN分期高的癌組織中表達量增加，提示其可能與非小細胞癌發生，特別是轉移有關。

2.8S100P與其他腫瘤 有學者研究顯示，S100P在膽管癌患者中膽管毛刷細胞樣本的相對表達水平較傳統毛刷細胞學檢測在診斷膽管癌方面更具優勢,而如果將S100P表達檢測和傳統細胞學檢測結合，其對膽管癌的診斷靈敏度為90.0%，特異度為92.0%,在膽管毛刷細胞標本中檢測S100P具有診斷價值，可能有助于改善針對膽管癌的診斷水平[22-23]。然而，也有學者通過測定唾液S100P水平的結果表明，在口腔鱗癌患者中，該蛋白的表達水平較正常升高3.5倍以上[24]。有研究者發現，S100P(包括其他一些S100家族的成員)的信使RNA水平在人食管鱗癌細胞中顯著下降[25-26]。

3 小 結

現有的研究已經明確S100P在正常和轉化細胞中均有重要的作用，但是其具體功能和作用機制仍不十分清楚。國內新近的報道發現，在52.7%的胃癌組織和幾乎所有的正常胃黏膜中可檢測到S100P的表達[10]，因此S100P在多種腫瘤的發生、發展中究竟是參與者還是伴隨者，需要進一步試驗來證實。但是，還有大量研究證實了S100P在腫瘤診斷、臨床分期以及判斷預后等方面具有潛在的價值，而且越來越多學者在關注，希望它能作為一種新的腫瘤標志物早日應用于臨床。

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