特發性炎癥性肌病自身抗體的研究進展

朱 惠，朱 蓉(綜述)，沈海麗(審校)

(蘭州大學第二醫院風濕科，蘭州 730000)

特發性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一組以炎癥性骨骼肌病變為特征的自身免疫性疾病，臨床上最常見的類型是多發性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎。由于PM和皮肌炎易侵犯多臟器、多系統，臨床表現比較復雜，因此難以做到早期診斷、早期治療。自身免疫功能異常是IIM發生、發展的關鍵，IIM患者血清中可檢出的自身抗體類型有肌炎特異性自身抗體和肌炎相關性自身抗體，近年的研究發現，這些自身抗體及多種新型的自身抗體常與某些臨床表現密切相關[1-4]。抗p155/140抗體是一種新型并被認可的自身抗體，它與皮肌炎及腫瘤相關的皮肌炎相關，并且在成人和兒童中均很常見[5]。通過對皮肌炎和無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)患者進行CADM-140(clinical amyopathic dermatomyosibis-140)抗體檢測，發現CADM-140抗體是皮肌炎和ADM患者中間質性肺炎特別是急進型間質性肺炎的標志性抗體[6]。本文對IIM自身抗體的相關研究進展進行綜述。

1 抗Jo-1抗體

在目前發現的抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗體譜中，抗Jo-1抗體約占所有抗ARS抗體的80%，最具臨床意義，多見于PM,尤其是合并有肺間質病變的肌炎中。有學者對40例抗Jo-1抗體陽性的PM和皮肌炎患者按照疾病活動度評價量表進行視覺模擬評分，發現此抗體濃度越高，視覺模擬評分越高，而且抗體的濃度與PM和皮肌炎的臨床活動性，如肌酶水平、肌無力、關節受累等有一定的相關性，因此該抗體成為檢測PM和皮肌炎疾病活動性的一個重要的血清學指標[7]。

抗Jo-1抗體等抗ARS抗體是間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)最敏感的預測指標，在IIM的出現率約為20%,其特征性的臨床表現稱為抗合成酶綜合征，包括肌炎、間質性肺炎、關節炎、機械手、雷諾現象及發熱等癥狀，這些臨床表現很少發生在一位患者身上，但以ILD最常出現，較肌肉炎癥更常見[1-2]。國內有學者發現，抗Jo-1抗體陽性、發熱、關節炎或關節痛、Gottron征和抗核抗體陽性可作為PM/皮肌炎合并ILD的主要預測因素[8]。目前研究發現，吸煙與抗Jo-1抗體或人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)-DRB基因1*03陽性的IIM患者具有一定的相關性，在吸煙并且擁有一個或更多HLA-DRB1*03基因副本的患者，抗Jo-1抗體發展的風險進一步提高，這可能在IIM的發展中具有病因學意義，并可能發現基因與環境的相互作用[9]。Sugie等[10]研究表明，共存的抗Jo-1抗體和抗信號識別顆粒(signal recognition particle，SRP)抗體可能會導致更嚴重的臨床癥狀，包括大量胸腔積液，從而擴大了IIM的臨床譜。

2 抗丙氨酰tRNA合成酶抗體

抗丙氨酰tRNA合成酶PL-12抗體在IIM中的陽性率為14%，Kalluri等[3]通過研究指出，該抗體陽性者ILD的發生率高于Jo-1抗體陽性者，但與肌炎、關節痛的相關性低于Jo-1抗體陽性者，且發熱和機械手在該抗體陽性者中較為少見。90%以上的PL-12抗體陽性者以ILD為首發或主要癥狀，除了雷諾現象，相比抗合成酶綜合征的其他特征與ILD更為密切；并在隨訪期內可發生皮膚或肌肉癥狀，且肌炎的表現往往比較溫和或為亞臨床表現，由此表明這種抗體可能并不像先前認為是肌炎特異性的[3]。Koreeda等[11]亦發現，抗PL-12抗體或其他抗ARS抗體陽性的ILD患者通常有一個慢性的臨床過程，表現為非特異性間質性肺炎和(或)機化性肺炎，主要在肺基底部的毛玻璃密度影及肺體積縮小，并且這類患者對皮質類固醇激素的治療反應良好，但一些患者盡管采取了治療措施，仍會有快速的惡化過程和復發。

3 抗Mi-2抗體

抗Mi-2抗體是肌炎特異性自身抗體中唯一與皮肌炎高度相關的自身抗體，是一種對皮肌炎診斷較為特異的自身抗體，該抗體陽性的皮肌炎可能是皮肌炎中的另一亞型。研究發現，抗Mi-2抗體在PM和皮肌炎中的陽性率分別為4.5%和26.1%，在其他結締組織病患者和正常人均未檢測到；抗Mi-2抗體對皮肌炎的特異度為99.4%，對皮肌炎而言,該抗體陽性組多以皮膚損害為首發表現，病程中多出現V型或圍巾型皮疹；而該抗體陰性組常以肌肉癥狀首發,病程中發熱多見,兩組間差異有顯著性[12-13]。抗Mi-2抗體陽性者均有典型的皮疹、肌炎、仰頭困難、吞咽困難表現，但無肺間質纖維化，其與患者的臨床表現、疾病的嚴重程度及預后密切相關[12-13]。有學者發現，皮肌炎患者束周萎縮受累的肌束優先表達Mi-2，尤其是在小簇束周肌纖維的細胞核區域，提示肌細胞再生[12]。動物實驗證明，受損肌纖維的再生過程中Mi-2顯著而持續增高，因此Mi-2蛋白可能在調整肌原細胞分化過程中起重要作用，皮肌炎患者體內抗Mi-2抗體表達增高可能反映肌細胞的不完全分化[14]。

4 抗SRP抗體

抗SRP抗體是位于胞質中的核糖核蛋白復合物，能識別分泌型和膜結合型蛋白并通過內質網調節蛋白轉位。抗SRP抗體陽性患者有獨特的臨床特征和組織病理學特點，患者常以嚴重肌炎急性起病，肌酶顯著升高，對常規治療抵抗，病死率較高等。因此，基于壞死性肌病的病理學特征，抗SRP肌病應該與肌炎分開，且這一觀點已被認同。Suzuki[15]利用K562細胞提取物通過RNA免疫沉淀法對血清抗SRP抗體進行檢測，并回顧了27例抗SRP肌病患者的臨床特征，且對其病情惡化及對神經系統的影響進行分析,結果顯示27例患者中，5例(18.5%)表現為慢性進行性的肌肉無力，他們在較年輕時即出現四肢和軀干的肌肉萎縮，且此5例患者神經系統的影響更為嚴重；與此同時，另外22例則表現為亞急性型；抗SRP肌病的一個患者子集能呈現一種慢性惡化的形式并伴隨著嚴重的臨床缺陷；但是，該抗體陽性患者ILD的發生率較低，而早期心臟受累較多見。Hamaguchi等[16]和Targoff[17]分別報道5%～10%的PM和皮肌炎患者中有該抗體，而非肌炎患者(如硬皮病)也可以檢測到SRP抗體，但陽性率很低。

5 抗PM-Scl抗體

PM合并硬皮病患者中該抗體陽性率為24%，硬皮病中為2%～3%，而在PM和皮肌炎中為5%～8%；該抗體與ILD的發生、食管受累高度相關，往往提示預后不良；另外可以合并腫瘤，并有機械手、雷諾現象以及關節痛等癥狀[4]。國內學者報道，抗PM-Scl抗體陽性患者均以四肢肌痛、肌無力為主要臨床表現，并伴有發熱、多關節炎/痛、吞咽困難等；抗PM-Scl抗體主要與肌炎有關的重疊綜合征相關[13]。

6 抗Ku抗體

抗Ku抗體又稱抗p70/p80抗體，是DNA中一種少見的抗體，可發現于約2%的抗可提取性核抗原抗體陽性患者的血清中，其在PM和系統性硬化癥重疊綜合征患者的陽性率為55%，與肌炎和肺間質性損害有密切關系[18-19]。抗Ku抗體陽性患者并無特殊的臨床表現，常見的癥狀有肌炎、典型的皮損硬皮病、骨關節疼痛、干燥綜合征和雷諾現象、腦神經病變等，而肺纖維化或食管運動功能障礙則比較少見，尤其是不會出現與癌癥相關的肌炎；該抗體陽性提示肌炎患者有良好的預后[18-19]。另外也有報道，抗Ku抗體是系統性硬化癥合并PM相對特有的指標,但該抗體陽性時必須結合患者臨床癥狀進行診斷[20]。

7 CADM-140抗體

Sato等[6]發現，合并間質性肺炎的ADM患者血清中存在一類特殊抗體，針對相對分子質量為140×103的多肽，將該抗體命名為CADM-140抗體；之后證實其所識別的抗原為黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)，故CADM-140抗體又稱為抗MDA5抗體，該抗體是一種在先天免疫反應中對抗病毒的RNA解旋酶。大多數抗MDA5陽性的ADM患者迅速進展為肺間質病變，是皮肌炎和ADM患者中間質性肺炎特別是急進型間質性肺炎的標志性抗體。

有研究報道，抗MDA5抗體在皮肌炎中的陽性率為26%(21/82)，在ADM中陽性率為65%(20/31)，而且抗MDA5抗體陽性的皮肌炎比陰性患者具有更多的肺間質病變[21]。另有研究顯示，ADM患者中鐵蛋白水平較高者有更嚴重的肺間質病變及較低的生存率[22]。

8 抗p155/140抗體

在成人皮肌炎和部分兒童皮肌炎患者血清中，在155×103和140×103條帶上同時出現免疫沉積，故該抗體稱抗p155/140抗體[5]。Targoff等[5]的研究發現，抗p155抗體與皮肌炎及腫瘤相關的皮肌炎相關，并且是這種情況下最常見的自身抗體之一，在成人和兒童中均很常見；兒童皮肌炎不同于大部分肌炎，其自身抗體出現的頻率較低，而抗p155抗體在兒童皮肌炎中的出現頻率至少與成人皮肌炎的相同。在成人和兒童中，抗p155抗體在皮肌炎(29.4%，48/163)比在PM(4.2%，3/71)中更為常見，抗p155抗體陽性患者中惡性腫瘤的比例為37.5%(6/16)，占全部成年皮肌炎患者的11.8%(6/51)；該抗體陽性患者的皮疹和Gottron皮疹的發生率也很高，發生率大約為93%(13/14)；雖然ILD發生率極低(0%)，而在整體皮肌炎組為26%，但該抗體陽性者的臨床特征與整體皮肌炎組并無顯著差異[5]。

現已證實，該抗體所針對的抗原為轉錄中介因子1-γ，參與基因轉錄的核蛋白，故該抗體又稱為抗轉錄中介因子1-γ抗體。有研究證實，轉錄中介因子1-γ參與轉錄生長因子信號轉導途徑，與腫瘤發生有密切關系[23]。目前根據臨床特點認為，該抗體有兩種亞型，一種亞型與成人皮肌炎惡性腫瘤的發生高度相關，而另一種亞型與兒童皮肌炎皮膚潰瘍、眶周水腫伴紫紅斑的發生高度相關，而與腫瘤發生無關[24]。Shimizu[25]的研究證實，在肌炎的再生細胞和一些肌炎相關腫瘤患者中均高表達肌炎特異性自身抗原。這一發現在早期診斷惡性腫瘤高度相關的成年肌炎患者有重要意義，認為抗p155/p140抗體可能是腫瘤相關性肌炎的新血清標志物，同時有助于深入研究腫瘤相關性肌炎的發病機制。遺傳學研究發現，抗p155抗體陽性可能與HLA-DRB基因1*08基因型相關[26]。

9 抗小泛蛋白樣修飾酶抗體

小泛蛋白樣修飾活化酶參與某些蛋白的轉錄后修飾。該抗體在皮肌炎的陽性率為8.4%，具有該抗體的皮肌炎患者皮損廣泛，但間質性肺炎癥狀輕微[27]。與同樣以皮損為主要表現的Mi-2抗體陽性患者相比，抗小泛蛋白樣修飾酶抗體陽性患者有顯著的甲周毛細血管擴張[27]。

10 抗小泛素相關修飾物1抗小泛素相關修飾物1

是一種參與翻譯后蛋白修飾酶的自身抗體，且僅可在皮肌炎中發現，出現率約為8%，大多數抗小泛素相關修飾物1陽性患者的皮膚損害出現在肌肉受累之前，且許多患者可表現有吞咽困難[27]。

目前在對肌炎自身抗體譜的檢測中發現，敏感性和特異性均較高的為抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗Mi-2抗體[28]。抗合成酶抗體聯合檢測對PM和皮肌炎的敏感性明顯高于單獨檢測抗Jo-1抗體，特異性均無明顯下降，因此肌炎特異性自身抗體對PM和皮肌炎特異性高，多種肌炎特異性自身抗體聯合檢測使敏感性明顯增高，有助于提高PM和皮肌炎患者的診斷率[28]。

11 結 語

多種新抗體的發現使得如何評估及治療肌炎患者等若干問題得到了進一步解決。同時，在理解肌炎自身抗體分子結構和功能及它們在發病機制中的作用方面也取得了很大的進展。然而，一些抗體的臨床應用仍受限于檢測設備及方法，因此研究開發更方便的檢測手段是必需的。今后將進一步研究自身抗體與肌炎的發病機制和臨床預后等的關系，從而更好地通過自身抗體對肌炎進行臨床診斷和治療的把握及預測。

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