中藥熱敏活性成分研究進展

劉小紅，劉建群

(江西中醫藥大學，江西 南昌 330004)

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中藥熱敏活性成分研究進展

劉小紅，劉建群*

(江西中醫藥大學，江西 南昌 330004)

中藥熱敏活性成分是指中藥所含的熱不穩定活性成分。從中藥生物堿類、醌類、黃酮類、苷類、萜類等不同類型熱敏活性成分及其提取、濃縮、干燥等工藝技術進行歸納總結，對中藥熱敏性活性成分研究進展做一綜述，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設計和中藥質量保證提供參考依據。

中藥；熱敏活性成分；研究進展

中藥熱敏活性成分是指中藥所含的熱不穩定活性成分，多種中藥的有效成分均具有熱敏性。由于熱敏性的存在，中藥在提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑生產過程中易受到環境溫度的影響而發生降解等結構變化，降低了中藥有效成分的含量，從而大大影響中藥的品質和療效，甚至失去療效，造成了中藥資源的嚴重浪費。降低中藥制劑過程中熱敏活性成分的損失并提高其成品轉移效率，是保證中藥質量及療效的關鍵。歸納總結中藥熱敏性活性成分的研究進展，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設計及中藥質量保證提供一定的參考依據。

1 熱敏性中藥類型

中藥熱敏活性成分種類繁多、結構各異，幾乎涉及到中藥的各類化學成分。通過分析中藥熱敏活性成分結構，筆者歸納總結部分中藥熱敏活性成分的結構特點，具體為：α，β-不飽和羰基結構化合物，如異鉤藤堿、鉤藤堿、羥基紅花黃色素A、穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯、冬凌草甲素、冬凌草乙素等熱敏活性成分，這類成分可能因含有α，β-不飽和羰基結構在高溫條件下易發生氧化、邁克爾加成等反應；醌類結構化合物，包括萘醌、蒽醌和菲醌等，如大黃素、番瀉苷、馬藺子素、輔酶Q10、丹參酮ⅡA、丹參酮B等，在高溫條件下易發生氧化、開環分解等反應；酚類化合物，特別是多酚類結構，如大黃素、羥基紅花黃色素A、黃酮、白藜蘆醇、丹酚酸、茶多酚等，在高溫條件下易發生氧化、聚合等反應；多羥基化合物，如糖苷類、羥基紅花黃色素A、芍藥苷、新穿心蓮內酯、人參皂苷等，在高溫條件下易發生脫水、水解、分子重排等反應；較長共軛雙鍵類化合物，如輔酶Q10、揮發油中單萜和倍半萜類等，在高溫條件下易發生分子重排、氧化、聚合等反應。

1.1 生物堿類熱敏活性成分

鉤藤堿和異鉤藤堿為中藥鉤藤的降壓活性成分。劉衛等[1-2]比較不同提取溫度、不同貯存時間、不同酸堿度等對提取鉤藤活性成分含量的影響，研究表明異鉤藤堿含量隨溫度升高明顯降低，且提取所得到的主要有效成分約為實際含量一半。為避免有效成分由于長時間處于高溫條件其分子結構被破壞，含鉤藤中藥方劑煎煮時應采取“后下”的方法。粉防己所含的漢防己甲素為雙芐基異喹啉類生物堿[3]，具有良好的抗腫瘤作用，放療增效作用明顯，已廣泛用于臨床[4]。漢防己甲素微球在室溫條件下穩定，但具有熱敏性，因此提取、制劑、貯存等處理技術應注意采用低溫處理[5]。仝燕等[6]考察不同提取方法對苦參總生物堿提取率的影響，比較冷浸、滲漉、水煎煮三種提取工藝，研究發現冷浸法提取的總生物堿及氧化苦參堿含量最高，且冷浸法提取物苦參總生物堿含量可達95%以上，總生物堿的提取純化轉移率可達80%左右。

1.2 醌類熱敏活性成分

馬藺子素為馬藺子種皮的抗腫瘤活性成分，治療淋巴肉瘤、肝癌和艾氏腹水瘤等疾病均有明顯療效。馬藺子素是我國自行開發的第一個抗癌增敏劑，由于馬藺子素的醌式結構母核具有多個不飽和雙鍵，化學性質不穩定，遇熱、遇光不穩定，且易受酸堿催化降解[7]，因此馬藺子素穩定性問題一直是困擾藥學研究的難點[8]。觀察比較包合物[9-10]、凍干注射劑[11]、脂質體[8]等不同劑型馬藺子素穩定性，實驗表明將馬藺子素制成環糊精包合物，可增加其穩定性。王梅[12]等研究發現制何首烏加熱回流提取大黃素較為完全，但濃縮、干燥等工序中大黃素損失較嚴重，降低了成品轉移率。因此，濃縮、干燥、粉碎等處理工序應嚴格控制真空度及溫度，縮短加熱時間，從而避免大黃素等有效成分的損失。

1.3 黃酮類熱敏活性成分

紅花黃色素為中藥紅花水溶性部位的主要有效成分之一，由多種查耳酮類化合物組成。目前研究認為，羥基紅花黃色素A( HSYA)為紅花主要有效物質。李紅等[13]通過紅花黃色素穩定性實驗研究發現，隨溫度升高HSYA含量反而降低，采用40℃真空干燥法干燥紅花水提液，可避免高溫干燥造成HSYA結構的破壞。劉春明等[14]以70%乙醇水溶液作為溶劑，采用超高壓技術從朝鮮淫羊藿中提取淫羊藿總黃酮，提取率為9.67%，提取時間5min，而乙醇回流提取率為6.14%，提取時間長達4h；采用超高壓提取技術大大縮短了熱敏性成分的受熱時間，避免了熱敏性活性成分損失，提高提取率。

1.4 糖苷類熱敏活性成分

黃夏敏等[15]分步示蹤白芍中成藥生產過程的芍藥苷含量變化，比較160℃干熱4h、121℃(98kPa)濕熱20min、115℃(68.6 kPa)濕熱30min三種滅菌方式，實驗表明隨溫度的降低芍藥苷損失率減小。因此在研制及生產含白芍中成藥過程中，應盡量避免長期受熱或高溫受熱。番瀉葉具有瀉熱導滯、通便利水之功效，主治熱結積滯、便秘腹痛、水腫脹滿等病癥，現代藥理研究表明其瀉下有效成分為番瀉苷類，番瀉苷具有熱敏性，不宜長時間加熱；曹蔚等[16]研究發現，番瀉苷類物質在高溫條件下不穩定，當提取溫度由20℃升至100℃時，番瀉苷A的提取率反而由89.2%降至40.5%，因此建議番瀉苷應采用冷浸提取法。王利文等[17]研究發現，超高壓超臨界微射流技術提取方法可明顯提高菊糖提取率，提取時間可縮短至10min，且整個提取過程可在常溫條件進行，有利于保護植物細胞的熱敏性物質。

1.5 萜類熱敏活性成分

穿心蓮具有清熱解毒、涼血消腫等功能，臨床用于治療感冒發熱、咽喉腫痛、口舌生瘡、頓咳勞嗽、泄瀉痢疾、熱淋澀痛、癰腫瘡瘍、毒蛇咬傷等，其主要活性成分穿心蓮內酯、新穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯等二萜內酯類化合物具有熱敏性[18-19]。聶凌云等[20]考察溫度對穿心蓮內酯類成分含量的影響，乙醇提取物于85℃條件下加熱48h，穿心蓮內酯含量明顯下降，因此需采用低溫濃縮及縮短加熱時間以減少二萜內酯類成分的損失。莪術的呋喃二烯和莪術烯成分為熱敏性物質，張慧等[21-22]采用RP-HPLC法測定溫莪術油中多種倍半萜類活性成分，可避免倍半萜類中熱不穩定成分的轉化。研究[23-25]表明，冬凌草甲素為冬凌草的主要抗癌成分，屬對映貝殼杉烯二萜類化合物，對多種人體癌細胞具有明顯的抑制作用。徐文等[26]研究發現冬凌草甲素在堿性條件下不穩定；許潔等[27]研究結果表明冬凌草甲素水溶液具有熱敏性，且提取率較低。冀春茹等[28]將冬凌草提取液經減壓濃縮至稠膏狀直接溶于無水乙醇，噴入干粉制粒置于鼓風機中低溫烘干，可使冬凌草藥材的提取、干燥和壓片過程始終在低溫條件下操作，有效防止了高溫條件對冬凌草甲素的破壞，從而增強產品質量的穩定性。

1.6 皂苷類熱敏活性成分

張艷榮等[29]研究發現不同提取方法的人參皂苷提取率及組成具有較大差異，其中超臨界二氧化碳流體萃取法具有分離工藝簡單、無溶劑污染、可保護熱敏性皂苷物質、萃余物再利用價值高等優勢，可作為熱敏性成分提取優選方法。

1.7 揮發油類熱敏活性成分

吳廣通等[30]研究表明，超臨界流體法川芎揮發油的提取率要明顯高于普通水蒸汽蒸餾法，且可得到更多種類的活性物質，減少了揮發油中熱敏活性成分的損失。

1.8 其它類熱敏活性成分

1989年WHO證實優質葡萄酒中白藜蘆醇可大大降低心臟病發病率和死亡率，虎杖因含白藜蘆醇成分且含量較高，近年來倍受關注。陳易彬等[31]考察虎杖中白藜蘆醇的穩定性，結果表明經光、干熱、濕熱和氧化處理，虎杖中白藜蘆醇含量出現大幅度下降，采用堿化鈉鹽生成方式可提高白藜蘆醇的溶解性和穩定性，工業化生產中可維持60℃以下。

2 中藥熱敏活性成分處理工藝

2.1 提取技術

提取為中藥制藥的關鍵環節,會影響最終藥物制劑的質量和成本及中藥制藥業的現代化水平。含熱敏活性成分中藥的提取，應選擇適當的加熱溫度、提取時間和提取方式。翟學佳[32]以丹參藥材酚酸類和二萜醌類成分的含量為指標，考察丹參藥材熱敏性并對提取工藝進行優化，正交實驗結果為：丹參藥材的最佳提取工藝為70%甲醇40mL、20℃控溫、超聲提取1h，該工藝適合丹參藥材熱不穩定成分的提取。吳廣通[30]通過考察不同加熱方式對丹酚酸B提取量的影響，采用從室溫正常升溫到80℃后并保持此溫度提取，可獲得丹酚酸B含量較高的提取物。將丹參在80℃下(溫度波動幅度不超過2℃)得到的直接提取物中丹酚酸B含量要比加熱方式低21.73%；而丹參直接在80℃(溫度波動幅度為6℃)水中得到的提取物丹酚酸B含量出現大幅度降低，比加熱方式低55.44%。

揮發油是中藥提取物的較重要部分，大部分為半萜和倍半萜類，沸點較高，屬熱敏性物質，在傳統蒸餾加工過程中，因受熱時間長、溫度高，易引起分子重排、氧化、水解甚至聚合反應，使揮發成分遭受破壞。分子蒸餾技術是近年來應用較多的一種新型分離純化技術，具有蒸餾溫度低、受熱時間短、分離程度高等優點[33]。目前主要用于中藥揮發油和油脂類等低極性物質的提取分離純化。化學萃取和分子蒸餾法分梯度提取天然維生素E、谷維素、豆甾醇等產品，能最大限度保留藥材的熱敏性成分[34]。大蒜被譽為“天然抗菌素”， 大蒜的主要活性揮發油成分對多種細菌具有較強的殺滅、抑制作用，并不易產生耐藥性。大蒜油、廣藿香油、姜油、肉桂油等采用分子蒸餾技術提取效果均較好[35-36]。生物酶解技術能選擇性地破壞植物細胞壁，使植物細胞內活性成分更易溶解、擴散。生物酶解技術提取中藥有效成分具有成分浸出率高、減少熱敏成分降解、成本低廉及無需特殊設備等優勢[37]。張黎明[38]采用酶解法提取薯蕷皂苷元，實驗發現酶解后升溫至90～100℃，溫水浸提70min，與水浸提法相比可使薯蕷皂苷元的提取率由83.8%提高到92.9%。

2.2 濃縮技術

膜分離技術可有效減少熱敏性成分在熱濃縮過程的損失，適宜于含熱敏性物質中藥提取液的分離和濃縮。褚晨亮等[39]以傳統蒸發濃縮技術為對照，以穿心蓮內酯及脫水穿心蓮內酯為評價指標，結果顯示蒸發熱濃縮工藝中熱不穩定成分穿心蓮內酯損失大，而膜組合濃縮工藝穿心蓮內酯的轉移率大、損失小，轉移率最高可達95.6%。真空膜蒸餾是一種新型膜分離技術，可實現常溫條件的濃縮分離，特別適合熱敏性中藥。膜蒸餾幾乎在常壓下進行，溶液也無需加熱到沸點，只要膜兩側存在適當的溫度差即可進行，可利用太陽能等廉價綠色能源[40]。蔡宇等[41]研究發現采用真空膜蒸餾濃縮益母草提取液，其有效成分基本沒有損失，且蒸餾通量隨原料溫度和流速增加而增加。

2.3 干燥技術

噴霧干燥技術研究始于19世紀初期。早在1865年，La Mont 提出采用噴霧干燥方法處理蛋白，1872年美國Samluel Percy關于噴霧干燥技術的發明為噴霧干燥領域做出了重要貢獻，并申請了專利。中藥提取液采用噴霧干燥，其霧滴表面為水飽和狀態，霧滴溫度大致等于熱空氣的濕球溫度，因此其溫度并不高，干燥產品質量較好，適用于熱敏性物料[42]。盧忠東[43]對不同溫度下野刺梨汁噴霧干燥前后的維生素C(VC)含量進行了比較，無顯著差異，證明高溫噴霧干燥沒有改變野刺梨汁中易氧化成分VC的含量。

2.4 新技術

超臨界流體萃取具有萃取效率高、時間短等優點，可在低溫、低氧條件下操作，對熱不穩定和易氧化物質尤為適用。吳廣通等[44]證實超臨界流體法川芎揮發油成分的提取率要高于普通水蒸汽蒸餾法，且能得到更多種活性物質。微波輔助提取是Ganzlert于1986年首先提出利用微波能進行萃取的方法[45]，可在短時間內迅速升溫，避免了熱敏性物質加熱過程的結構改變。例如隨溫度的升高，丹參酮提取率下降，加熱溫度過高還會使熱敏性的丹參酮類物質結構發生改變。張力等[46]采用微波提取丹參酮，實驗表明需選擇合適的加熱溫度和微波輸出功率。Mattinom等[47]利用微波輔助提取法從紅豆杉中提取紫杉醇可顯著降低提取時間和成本，有助于保護熱敏活性成分。高速逆流色譜(HSCCC)技術以其獨特的分離優勢，已廣泛應用于天然產物有效成分的分離純化研究。近年來，HSCCC與提取及檢測技術的聯用，其在線或離線活性成分的篩選研究方面已取得了不斷進步。陳小芬等[48]利用HSCCC技術分離純化迷果芹中熱不穩定及大極性物質效果較好，并得到兩個新化合物。

3 結語

從中藥生物堿類、醌類、黃酮類、苷類、萜類等不同類型熱敏活性成分及其提取、濃縮、干燥等工藝技術進行歸納總結，對中藥熱敏性活性成分研究進展做一綜述，為中藥熱敏活性成分的提取、分離、濃縮、干燥、貯存等制劑工藝的合理設計和中藥質量保證提供參考依據。微波提取法、超臨界萃取、高速逆流色譜法、酶解法等中藥熱敏活性成分處理新技術具有較好的發展前景，將是今后熱敏活性成分研究的主流方向，仍需要進一步完善。在熱敏活性成分的濃縮方面，膜分離技術發展前景好、投入成本低，是適合熱敏中藥工業生產的最佳選擇之一。隨著現代科學技術與方法的進一步發展，中藥熱敏性成分的提取、濃縮、干燥等新技術不斷涌現，將為中藥制劑和質量控制技術的提高奠定基礎。

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(責任編輯：李嵐春)

2014-07-04

劉小紅(1990-)，女，江西中醫藥大學在讀生，研究方向為中藥活性成分及質量評價。

劉建群(1970-)，男，博士，江西中醫藥大學教授，研究方向為中藥活性成分及質量評價。E-mail:liu5308@sina.com.

R284.1

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1673-2197(2014)20-0037-04