乳腺癌的分子分型的臨床病理特點

劉現棟(綜述)，李 明(審校)

(首都醫科大學潞河教學醫院普外三病區，北京 101149)

乳腺癌居女性惡性腫瘤發病率首位，嚴重危害女性身心健康[1]。乳腺癌的主要臨床表現是無痛性乳房腫塊，一部分無癥狀患者通過體檢時的影像學檢查發現。對乳腺癌的治療，經過長時間的探索和總結，已經達到了較高水平，但仍然有一些問題未能圓滿解決，常將治療反應及預后的差異歸結為乳腺癌的異質性[2]。隨著分子生物學及其他基礎科學的飛速發展，尤其是基因科學的發展，人們將腫瘤的差異歸結為基因水平的差異導致腫瘤生物學表現的迥異，從而出現不同的臨床表現及預后。近年來,乳腺癌分子分型的研究成為乳腺癌領域的熱點，并成功地應用于臨床實踐中。

1 乳腺癌分子分型的歷史

腫瘤的分子分型的概念首先由美國國立癌癥研究所在1999年提出，是通過使用分子分析的技術,以分子特征為基礎而對腫瘤進行分類的新的腫瘤分類系統。2000年，美國斯坦福大學的Perou等[3]第一次提出乳腺癌分子分型的概念，他們將乳腺癌分為雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性及陰性兩組；ER陽性組被稱為腔上皮型乳腺癌(luminal型)。ER陰性組被分為3型：人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性型(ER陰性/HER-2陽性)、基底細胞樣型及正常乳腺樣型。隨后又有多名學者通過大量研究進一步證實并豐富了乳腺癌分子分型的理論，取得了非常大的進步[4-7]。但是,由于基因芯片技術對標本要求高，操作過程復雜，費用昂貴，且無統一標準，很難應用于臨床工作之中。Carey等[5]證實了利用免疫組織化學的方法可以大致替代基因表達譜的分型。免疫組織化學方法簡單，便于開展，能被更多的醫院所接受，故目前臨床上普遍使用免疫組織化學結果對乳腺癌進行分子分型。雖然基于免疫組織化學結果的分子分型和基于基因芯片技術的結果不完全一致,但前者也基本反映了各分子亞型的臨床特征,靈敏度為76%,特異度為100%[8]。2011年3月在St.Gallen國際乳腺癌會議上，乳腺癌分子分型對于乳腺癌本質的認識及其臨床價值得到了專家組的廣泛認可。Cheang等[9]用ER、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2、Ki-67增生指數四種免疫組織化學結果對乳腺癌進行近似分子分型，將其分為：Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、基底細胞樣型和其他特殊類型。Luminal A型指腫瘤ER和(或)PR陽性,并且HER-2陰性，Ki-67指數<14%；Luminal B型又分為Luminal B型(HER-2陰性)和Luminal B型(HER-2陽性)兩種，Luminal B型(HER-2陰性)是指腫瘤ER和(或)PR陽性,并且HER-2陰性、Ki-67指數≥15%；Luminal B型(HER-2陽性)指ER和(或)PR陽性,并且HER-2過表達；HER-2過表達型是指腫瘤HER-2過表達,并且ER和PR陰性；三陰性型指ER、PR、HER-2均為陰性。這一分類方法被特稱為“臨床病理分類”，目前已被廣大醫務工作者所認可并接受。

2 乳腺癌各分子亞型所占比例

不同的研究對乳腺癌各分子亞型所占比例的報道不一。Carey等[5]報道,美國Luminal A型乳腺癌約占50.4%，Luminal B型占16.1%，HER-2過表達型占6.7%，基底細胞樣型占20%。Kim等[10]研究顯示,Luminal A型占44.5%，Luminal B型占7.8%，HER-2過表達型占17.1%，基底細胞樣型占14.7%。袁中玉等[11]對1280例乳腺癌進行分析，Luminal型、HER-2過表達型及基底細胞樣型分別占55.9%、20.9%、23.2%。Ihemelandu等[12]研究顯示,Luminal A型乳腺癌占50%,Luminal B型、基底細胞樣型、HER-2陽性型分別為14.1%、23.2%、12.7%。雖然各研究方法不同，研究對象有差異，但不同報道均顯示Luminal A型乳腺癌占多數，HER-2過表達型及基底細胞樣型相對較少。由預后分析表明，Luminal A型乳腺癌患者預后明顯好于其他三種亞型，即乳腺癌中預后較好的類型占大多數，這也可能是乳腺癌總體治療效果及預后優于其他實體腫瘤的一個重要因素。

3 各分子亞型的臨床病理表現

3.1分子分型與組織學分型 各分子亞型中均以浸潤性導管癌占優勢，Luminal型中病理組織學類型多樣[13-14]。浸潤性導管癌中50%～67%的病例表現為Luminal型乳腺癌[15],浸潤性小葉癌則常表現為Luminal型或基底細胞樣型[10,16-17]。HER-2過表達型乳腺癌臨床病理常表現為高組織學分級、高侵襲性的多型性小葉癌[15]。在特殊類型中，小管癌、經典小葉癌、浸潤性篩狀癌、神經內分泌癌和黏液癌多屬于Luminal型；大汗腺癌和多形性小葉癌屬于HER-2過表達型；而髓樣癌、化生性癌和腺樣囊腺癌等歸屬于基底細胞樣型[18-19]。

3.2分子分型與發病年齡 由于年齡段分組標準不一，各研究所得出的結論也不一樣,到目前為止尚無有力證據證明不同分子分型與發病年齡有關系。袁中玉等[11]研究表明，基底細胞樣型乳腺癌年輕患者所占比例較大，<35歲者占13.4%，Luminal型乳腺癌患者年齡偏大，≥35歲者占91.7%。基底細胞樣型和HER-2過表達型乳腺癌患者以圍絕經期居多，而Luminal型乳腺癌在絕經前者所占比例較低[20]。基底細胞樣型乳腺癌發病年齡主要集中在35歲以下和51～65歲，尤其常見于年輕患者[21],且年輕乳腺癌患者預后較差[22]。亦有研究發現，年齡在乳腺癌各分子亞型間的差異均無統計學意義[23]。

3.3分子分型與組織分級 腫瘤的組織學分級與患者預后的關系早已引起廣泛的重視。乳腺癌的分化程度與預后有十分密切的關系，但各種分級標準的差異頗大。乳腺癌組織學分級主要從以下3個方面進行評估：①腺管形成的程度；②細胞核的多形性；③核分裂計數。同樣，不同分子分型預后差別較大。但兩者分類依據不同，組織學分級是依據形態學，而分子分型是依據基因的差異，許多研究證實兩者之間有一定聯系。Carey等[5]和Hu等[7]的研究均顯示乳腺癌分子分型與腫瘤組織分級上的差異有統計學意義。有研究顯示，Luminal型乳腺癌病理組織分級多為1～2級，HER-2過表達型多為2～3級，基底細胞樣型為3級，且出現推擠式邊界，高核分裂活性，壞死。但是,兩者之間是通過何種通路進行聯系目前還不得而知[24]。

3.4分子分型與腫瘤大小 腫瘤大小一方面與乳腺腫瘤本身的特性有關，一方面與患者對疾病重視程度或受教育程度有關。有些患者對乳腺腫瘤重視不夠，早期發現異常卻不能及時就診，造成腫瘤迅速生長，這時方促其就診，這樣人為地拖延了病情。對于一些有自查意識的患者，往往能早期發現腫瘤，使得腫瘤體積較小。所以,腫瘤大小與分子分型的關系受到較大人為因素的干擾。不同研究結果對兩者的關系結論迥異[7,12,25]，這可能與其不同的分組方式有關。目前較為普遍的觀點是Luminal型腫瘤體積較小，而HER-2過表達型及基底細胞樣型腫瘤相對較大。但這一結果有待于更大樣本、更權威的研究證實。

3.5分子分型與腋窩淋巴結轉移 在臨床工作中，常將腋窩淋巴結轉移作為不良預后的指標，而不同的分子分型其預后差別較大，對這兩者的關系，國內外學者做了許多工作，不同的研究結論不同。但是許多研究證實[3,11,25]，不同分子分型的乳腺癌患者其腋窩淋巴結轉移的差異有統計學意義，基底細胞樣型乳腺癌患者發生腋窩淋巴結轉移的比例要低于其他亞型[25]；HER-2過表達型患者淋巴結陽性者較多[12]。謝文秀等[21]研究表明，表達HER-2的Luminal B1型乳腺癌其腋窩轉移率最高，HER-2過表達型、Luminal B2型次之，而不表達HER-2的Basal型、Luminal A型淋巴結轉移率低，與國內外研究結論一致，提示HER-2是參與腋窩淋巴結轉移的關鍵因素，不同的ER、PR狀態對HER-2陽性患者的腋窩淋巴結轉移率也有一定影響，ER、PR同時陽性比單陽性或雙陰性更有利于淋巴結轉移，但其具體機制目前尚不清楚。

3.6分子分型與TNM分期 美國癌癥聯合委員會提出的乳腺癌TNM分期是對其進行評價的傳統綜合評價體系，對可手術的早期乳腺癌，其評價依據主要是腫瘤大小及腋窩淋巴結轉移這兩者的綜合。袁中玉等[11]研究認為，Luminal型乳腺癌的TNM分期較早，而基底細胞樣型及HER-2過表達型乳腺癌的分期較晚。這與Luminal型腫瘤體積較小且淋巴結轉移較少，而HER-2過表達型及基底細胞樣型腫瘤相對較大且淋巴結轉移相對較多的結果相一致。這也說明兩者在評估預后方面的作用相似。

4 不同分子分型的預后

在四種不同分子分型的乳腺癌患者中，其預后有較大差別。Luminal A型預后最好，基底細胞樣型及HER-2過表達型預后最差，Luminal B型僅次于Luminal A型。Ihemelandu等[26]研究顯示，基底細胞樣型、HER-2過表達型、Luminal A型、Luminal B型的平均生存期分別為63.3、64.4、73.4、77.6個月。Bauer等[27]的研究顯示,所有乳腺癌分子亞型中，基底細胞樣型和HER-2過表達型預后最差。不同分子亞型乳腺癌患者的復發轉移模式也不同,Luminal型易發生骨和胸膜轉移,Luminal A型無肺轉移；HER-2過表達型與基底細胞樣型易發生肺、腦轉移，卻很少出現骨轉移[28]。Ihemelandu等[26]及Haffty等[29]的臨床試驗結果均顯示，基底細胞樣型的遠處轉移顯著高于其他亞型。

5 小 結

乳腺癌分子分型的出現及其在臨床工作中的廣泛應用是乳腺癌治療領域的一大重要事件，它由分子層面揭示了不同類型乳腺癌的區別，對指導治療和評估預后起到了重要的作用。不同分子分型乳腺癌的差別不能用幾個臨床病理指標來簡單地解釋，其最重要的差別在于對治療的反應及預后的不同。

但是乳腺癌分子分型仍有一定的局限性，它并不能解釋全部乳腺癌異質性的問題。原有的臨床病理指標在乳腺癌治療及預后評估方面的作用不容忽視。以目前人們對乳腺癌的認知水平，兩者結合使用對于廣大醫務工作者來說是最好的選擇。同時也期待更多更深入的研究，帶給人們更有力的結論。

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