體外循環術中高血糖加重缺血性腦損傷的研究進展

謝永果(綜述)，張炳東(審校)

(廣西醫科大學第一附屬醫院麻醉科，南寧 530021)

體外循環中腦損傷涉及很多因素，這些因素并非孤立，而是相互作用、相互影響的。體外循環中腦損傷的機制尚未明確，臨床工作中如何預防、診斷、治療體外循環腦損傷至今仍是熱點和難點問題。目前國際上對體外循環中高血糖對腦損傷的影響雖未達成共識，但有研究表明體外循環中高血糖加重缺血性腦損傷[1]。該文通過探討體外循環中高血糖加重缺血性腦損傷的機制，以研究體外循環中高血糖加重缺血性腦損傷的理論基礎。

1 體外循環術中血糖升高的病理生理學

1.1創傷及應激反應 創傷及應激反應使多種激素分泌增加，導致血糖的升高，其中以皮質醇和兒茶酚胺類物質分泌增加最重要。皮質醇促進蛋白質和脂肪分解，增加糖異生原料，促進肝內糖異生而升高血糖，而且還能降低脂肪、肌肉等組織對胰島素的反應性，減少組織對葡萄糖的利用而引起血糖升高。兒茶酚胺能促進脂肪分解，促進糖原異生及糖原分解及抑制胰島素分泌，而使血糖升高[2]。

1.2胰島素的稀釋和分泌減少 在體外循環開始期間，由于預充液導致血液稀釋，也造成胰島素的稀釋和濃度降低。在體外循環期間的低溫也可導致胰島素分泌受到抑制[3-4]，低溫導致胰腺的灌注改變在抑制胰島素分泌機制中起到一定的作用，循環中較高濃度的兒茶酚胺類物質也抑制胰島素的分泌，這并非胰腺功能衰退,而是一種機體生理調控機制。

1.3胰島素抵抗 體外循環期間存在許多胰島素抵抗因素，包括全身炎性反應引起的皮質醇、兒茶酚胺分泌增加，炎性介質血漿濃度的升高及逆向調節激素分泌增加，以及創傷和應激反應，導致多種細胞因子分泌增加。其中主要參與血糖調節的細胞因子為腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素1等，這些細胞因子通過胰島素抵抗和使反向調節激素分泌增加而導致血糖升高[5-7]。

2 體外循環中腦損傷的病理生理學

體外循環心臟術后患者有明顯的神經系統并發癥，其發生率為1%～3%，而其中術后神經認知功能障礙發生率可高達30%～60%[8]。如果不存在低氧的情況，神經系統并發癥重要的病因與組織灌注不足有關。簡單地說，缺血有可能是因為血管血栓栓塞、血管狹窄、側支循環不夠豐富而引起的組織灌注血流量不足。在微循環水平方面，炎性反應和內分泌功能障礙也會對氧氣運輸和神經功能等方面起作用[9]。

2.1栓塞 體外循環術后的腦損傷與腦栓塞或腦灌注不足有關，尤其可能被體外循環導致的全身炎性反應和(或)缺血/再灌注損傷所惡化[10]。腦損傷的表現決定于腦損傷的程度和部位。彌散加權成像顯示，心臟術后導致腦部病變及術后神經認知功能障礙的微栓子可能來源于升主動脈的粥樣硬化斑塊、手術區域的不溶性顆粒、心包膜上的脂肪顆粒以及進入體外循環管道的空氣；其中接近一半心臟術后的腦卒中是由主動脈粥樣斑塊脫落的微栓導致的[10-11]。

2.2灌注不足 體外循環轉流中采用α穩態策略血氣管理腦血流的自身調節是存在的[12]，但是一些患者由于術前高血壓、腦血管疾病或者其他原因導致腦血流自身調節受損，從而引起腦的灌注不足和隨后的缺血性損傷[10]。重要的是隨著老年手術患者的持續增加，腦灌注不足的發生率也持續升高。一些患者隨著動脈結構的老化導致血管硬化率持續增加，腦血管疾病可能造成心臟手術患者的腦組織氧的不平衡。通過對體外循環術中的患者行頸靜脈竇監測發現腦組織的氧飽和度下降27%～43%，尤其在復溫時，腦組織代謝增加的情況下，腦組織氧飽和度下降程度更大[13]。Gottesman等[14]發現，通過彌散加權成像檢測到心臟術后的腦卒中有2/3是由于大腦中動脈灌注不足引起的分水嶺腦梗死。

2.3炎癥 體外循環中缺血/再灌注損傷及體外循環過程中患者血液接觸到體外循環管道激活體液免疫及細胞免疫導致炎性反應。缺血/再灌注損傷激活白細胞，白細胞脫顆粒釋放自由基、過氧化氫及蛋白水解酶使血管內皮細胞受損，引起微循環障礙，導致局部血流灌注不足和缺血[15]。足夠強烈炎性反應甚至可導致小的創傷轉變成病理創傷。

3 高血糖加重缺血性腦損傷的機制

高血糖加重缺血性腦損傷的作用機制，目前未達成共識。但是，很多研究證明了高血糖組比血糖控制組更容易加重缺血性腦損傷[16-17]。也有研究提出異議，血糖控制可導致低血糖，也可導致缺血性腦損傷加重[18-20]，這些研究并不否認高血糖加重腦損傷的觀點。

3.1高血糖致血液滲透壓增高使血-腦屏障通透性增加 腦缺血性損傷后高血糖可引起血-腦屏障通透性增加，從而導致血液大分子物質進入腦內引起腦損傷,水及電解質失調導致腦水腫[21]。而腦水腫為腦血管疾病中嚴重并發癥之一,可引起顱內壓升高而減少腦的灌注流量，更嚴重者可引起腦疝,成為導致患者死亡的重要原因。因此，在腦損傷的治療過程中保護血-腦屏障,減輕腦水腫可降低病死率[21]。

3.2高血糖引起缺血性腦損傷組織酸性代謝產物蓄積導致細胞內代謝酸中毒加重 高血糖使缺血腦組織無氧酵解增加,酸性代謝產物蓄積導致細胞內酸中毒,引起血-腦屏障通透性增加，再通過增加脂肪過氧化作用以及導致細胞內鈣離子超負荷、引起線粒體功能障礙等機制而加重缺血性腦組織損傷[22-23]。

3.3高血糖導致興奮性神經遞質的堆積 Li等[24]發現，腦缺血后高血糖大鼠組比非高血糖大鼠組的細胞外谷氨酸濃度顯著升高,新皮質區谷氨酸濃度升高與加重細胞損傷有關。興奮性神經遞質的堆積引起其受體過度興奮，神經元細胞的細胞膜對鈉離子的通透性增加，鈉離子的大量內流細胞內外氯離子失衡，膜電位改變，氯離子通道開放，氯離子順著電位差大量內流，引起細胞膜內外的滲透壓發生變化，水分子順著滲透壓差大量內流，造成細胞水腫，引起急性滲透性腦組織損傷[25]。興奮性神經遞質堆積導致其受體過度興奮，還可引起大量鈣離子內流，使細胞內鈣離子超負荷，引起鈣離子穩態失調，某些依賴于鈣的酶激活，引起細胞損傷。

3.4高血糖加重一氧化氮對缺血性腦致傷機制 一氧化氮(nitric oxide,NO)在缺血性腦損傷中有雙重的作用：一是能減輕缺血性腦損傷；二是導致缺血性腦損傷加重。高血糖加重大鼠腦缺血/再灌注損傷,其葡萄糖毒性作用機制可能是通過缺血腦組織內中性粒細胞和NO的致傷作用實現的。研究發現，高血糖組大鼠比正常血糖組缺血/再灌注腦組織內NO水平顯著增高,且高峰前移與中性粒細胞浸潤(髓過氧化物酶活性增高)的情況相同,表明高血糖大鼠腦缺血/再灌注損害可能還與NO的細胞毒性作用有關[20]。有研究發現，選擇性NO合成酶抑制劑氨基胍可降低缺血/再灌注損傷區腦組織NO的合成,能減輕缺血性腦組織的損傷程度[26]。

4 結 語

心臟體外循環術對中樞神經系統的損傷的機制較為復雜，涉及很多因素。體外循環灌注醫師只有重視每個引起腦損傷的因素，通過研究這些因素造成或加重腦損傷的機制，不斷改進體外循環的管理，才能做到更好地腦保護及降低中樞神經系統并發癥。高血糖加重缺血性腦損傷已被越來越多的研究所證實，但是體外循環缺血性腦損傷有其特殊性，體外循環中嚴密控制血糖及血糖控制的范圍對患者預后轉歸的影響還需要大量的研究來論證。因此，體外循環血糖的管理策略對患者預后轉歸的影響需要進一步的研究。

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