代謝綜合征與良性前列腺增生的相關(guān)性研究進(jìn)展

張鳳龍(綜述)，楊志剛(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院,呼和浩特 010110; 2.包頭市中心醫(yī)院泌尿外科,內(nèi)蒙古 包頭 014000)

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)在1988年第一次被提出，被稱之為X綜合征(IR綜合征)。目前，MS被世界衛(wèi)生組織、美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃、歐洲胰島素抵抗研究組以及美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)分別從不同的角度給予了定義，對(duì)MS達(dá)成共識(shí)的定義是以中心性肥胖為核心，合并高血壓、高血糖、血脂紊亂等。良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是中老年男性常見疾病之一，主要表現(xiàn)為前列腺體積(prostate volume,PV)增大及下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms,LUTS)，如尿頻、尿急、夜尿、急迫性尿失禁、尿流變細(xì)、分段排尿、排尿躊躇、排尿費(fèi)力、尿后滴瀝、尿不盡感、殘余尿增加等。

1 MS與BPH的關(guān)系

近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)MS與BPH的相關(guān)性進(jìn)行了大量的試驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)MS與BPH關(guān)系密切，但也有學(xué)者通過流行病學(xué)研究BPH患者LUTS與MS的關(guān)系，結(jié)果無(wú)明顯相關(guān)性[1-2]。

1998年，Hammarsten等[3]第一次論述了MS與BPH的關(guān)系，并且指出高胰島素血癥是兩者聯(lián)系的共同因素。2009年，Hammarsten等[3]進(jìn)一步提出MS可能是BPH發(fā)生的高危因素。有學(xué)者提出BPH是一個(gè)新的組分，被包含在MS各組分中，再次提出胰島素抵抗和繼發(fā)性高胰島素血癥可能是引起MS和BPH代謝紊亂的關(guān)鍵因素[4-5]。Ozden等[6]將BPH患者分成合并MS組和單純BPH組進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，合并有MS的BPH患者的血糖、血清三酰甘油、體質(zhì)量水平更高；同時(shí)發(fā)現(xiàn)在合并MS組的患者，前列腺生長(zhǎng)顯著快于對(duì)照組。

2 肥胖與BPH

肥胖癥是一種慢性代謝性疾病，因體脂占體質(zhì)量的百分比異常增高，導(dǎo)致局部過多脂肪沉積。肥胖是導(dǎo)致MS的主要因素，同時(shí)也被大量數(shù)據(jù)證明與BPH有密切關(guān)系，尤其是中心性肥胖。臨床上測(cè)量中心性肥胖的標(biāo)準(zhǔn)有腰圍、腰臀比、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)等指標(biāo)[7]。臨床常用的肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是BMI，優(yōu)點(diǎn)是消除了身高對(duì)體質(zhì)量的影響，但卻無(wú)法反映體內(nèi)脂肪分布的差異，相同BMI的個(gè)體往往有著不同的體脂比例和脂肪分布，如肌肉發(fā)達(dá)者、水腫患者。腰圍可以較好地反映內(nèi)臟脂肪或腹部脂肪蓄積狀況，從而在一定程度上彌補(bǔ)BMI的不足。2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》認(rèn)為，腹型肥胖為腰圍≥90 cm[8]。腰圍評(píng)估腹部脂肪蓄積程度相對(duì)準(zhǔn)確，且簡(jiǎn)便易行的指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于中心性肥胖的診斷。單純以腰圍作為篩選肥胖的指標(biāo)有一定局限性，因?yàn)殡[性內(nèi)臟脂肪型肥胖(腰圍正常，但腹內(nèi)脂肪超標(biāo))的存在，使得選擇的樣本有一定的假陰性率。因此，引進(jìn)MRI、CT、雙能X線吸收測(cè)量等直接測(cè)定腹部橫斷面的內(nèi)臟脂肪面積，成為一種金標(biāo)準(zhǔn)，但因其高成本，未能在臨床實(shí)踐中充分應(yīng)用。近些年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過試驗(yàn)分析，證明中心性肥胖的各項(xiàng)指標(biāo)與BPH之間的相關(guān)性。孫巖等[9]研究發(fā)現(xiàn)，老年肥胖患者PV增大明顯，且伴隨MS組分增加，PV逐漸增大。Xie等[10]將調(diào)查人群按照BMI高低分組，發(fā)現(xiàn)PV與BMI呈正相關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為PV與BMI相關(guān)，是因?yàn)榉逝只颊唧w內(nèi)雌酮及雌二醇水平的升高、睪酮及血清球蛋白水平降低引起的BPH[11]。Datau等[12]指出腰圍能反映總體脂肪和腹部脂肪分布，其靈敏度超過BMI，也就是說在同等BMI情況下，中心性肥胖比全身性肥胖更易發(fā)生代謝異常。因此，可將腰圍和BMI兩類指標(biāo)結(jié)合起來(lái)診斷肥胖。

3 高胰島素血癥與BPH

高胰島素血癥是MS各組分中的核心要素，同時(shí)參與MS和BPH病理生理學(xué)之間的聯(lián)系[13]。高胰島素血癥通過胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)、分子信號(hào)、交感神經(jīng)等途徑影響PV，進(jìn)而導(dǎo)致臨床上LUST癥狀。Vikram等[14]用高脂肪餐飼養(yǎng)的大鼠，人工形成高胰島素血癥，解剖發(fā)現(xiàn)大鼠PV增大，鏡下可見前列腺細(xì)胞增生。給予吡格列酮治療后，胰島素水平和前列腺的重量均顯著降低，說明高胰島素血癥可促進(jìn)前列腺生長(zhǎng)。胰島素通過IGF引起B(yǎng)PH[15]。目前研究發(fā)現(xiàn)在前列腺的上皮細(xì)胞膜上存在IGF受體[16-18]。IGF是一種小分子多肽，會(huì)增加細(xì)胞的增殖并引起很多組織(包括前列腺的基質(zhì)和上皮)的凋亡[19]。一方面循環(huán)中胰島素或IGF通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制直接介導(dǎo)前列腺細(xì)胞的促有絲分裂作用，從而促進(jìn)前列腺上皮生長(zhǎng)[20]；另一方面交感神經(jīng)活性增加導(dǎo)致兒茶酚胺濃度的上升，降低前列腺細(xì)胞凋亡速度，營(yíng)養(yǎng)前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)導(dǎo)致LUST加重[14,21]。Park等[1]通過對(duì)臨床上MS與非MS患者對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，血糖升高主要影響的是中、重度LUST，其中對(duì)高齡患者的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量影響最為明顯。

4 高血壓與BPH

高血壓與BPH一直被認(rèn)為是兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的疾病。董作亮等[22]認(rèn)為，高血壓與BPH的病理生理基礎(chǔ)可能通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)而存在聯(lián)系。高血壓的病程延長(zhǎng)及高舒張壓狀態(tài)是BPH發(fā)生的原因之一，它們可促進(jìn)前列腺上皮、間質(zhì)細(xì)胞、前列腺組織的血管增殖，進(jìn)而導(dǎo)致PV增大，增大的PV壓迫尿道導(dǎo)致膀胱出口部動(dòng)力學(xué)變化以及逼尿肌退行性變出現(xiàn)LUTS[23]。另外，血管內(nèi)皮釋放的一氧化氮在一氧化氮合酶作用下由內(nèi)源性L-精氨酸生成的，具有明顯舒張平滑肌作用，同時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，由此可見，一氧化氮可能在BPH的動(dòng)態(tài)及靜態(tài)兩部分均起一定的作用，而高血壓可減少一氧化氮的生成，加重了LUTS。原發(fā)性高血壓患者動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)中的最大平均動(dòng)脈壓與PV具有相關(guān)性[24]。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，社區(qū)男性在70～79歲年齡段的LUTS和生活質(zhì)量受高血壓影響最為明顯[25]。

5 血脂與BPH

血脂異常與男性BPH及LUTS的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Parsons等[17]對(duì)531例隨訪者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者伴有低密度脂蛋白升高將會(huì)大大增加患BPH的風(fēng)險(xiǎn)。正常人體內(nèi)的脂肪細(xì)胞可以分泌一種血漿激素蛋白——脂聯(lián)素，它可以增強(qiáng)胰島素的敏感性和調(diào)節(jié)能量代謝，加速脂肪酸氧化，是MS相關(guān)疾病的分子基礎(chǔ)。由于腹內(nèi)脂肪堆積導(dǎo)致釋放非酯化脂肪酸多，造成血清膽固醇異位沉積，導(dǎo)致脂聯(lián)素水平降低，進(jìn)而通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、胰島素抵抗，降低血管壁抗炎能力，引起內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)BPH的發(fā)生與發(fā)展。另外，脂肪細(xì)胞膜上存在胰島素受體，胰島素抵抗導(dǎo)致其受體敏感性下降，進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)的糖代謝，同時(shí)抑制了脂肪的分解，致使肝臟內(nèi)非酯化脂肪酸、極低密度脂蛋白增加。高胰島素血癥還能使機(jī)體氧自由基增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，大量的脂質(zhì)沉積，使局部組織缺血缺氧，引起前列腺細(xì)胞炎癥增生。

6 展 望

MS與BPH之間可能存在相同的代謝異常背景，因此有了異病同治的設(shè)想，通過建立健康的生活方式、進(jìn)行健康教育宣傳、提高人們健康意識(shí)、遵醫(yī)行為、配合適量運(yùn)動(dòng)，使血糖、血脂、血壓、體質(zhì)量維持正常或接近正常，消除LUTS，達(dá)到治療目的[26-27]。在飲食方面，Kristal等[28]提出適量攝入動(dòng)物性蛋白質(zhì)可有效降低BPH的發(fā)生，但攝入量增高(≥35.0 g/d)反而增加LUTS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。合理控制體質(zhì)量，使肥胖患者的體質(zhì)量下降7%以后，可改善體內(nèi)胰島素的抵抗作用并降低血清胰島素水平，同時(shí)患者體內(nèi)各種成分的代謝紊亂才能得到改善[29-30]。適宜地運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)血脂、降低血糖和降低血壓的綜合防治措施可減少和延緩BPH的發(fā)生和發(fā)展。

[1] Park HK,Lee HW,Lee KS,etal.Relationship between lower urinary tract symptoms and metabolic syndrome in a community-based elderly population[J].Urology,2008,72(3):556-560.

[2] Temml C,Obermayr R,Marszalek M,etal.Are lower urinary tract symptoms influenced by metabolic syndrome?[J].Urology,2009,73(3):544-548.

[3] Hammarsten J,Damber JE,Karlsson M,etal.Insulin and free oestradiol are independent risk factors for benign prostatic hyperplasia[J].Prostate Cancer and Prostatic Diseases,2009,12(2):160-165.

[4] Hammarsten J,Peeker R.Urological aspects of the metabolic syndrome[J].Nat Rev Urol,2011,8(9):483-494.

[5] 沈芳,屈曉冰.良性前列腺增生與代謝綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,29(4):343-346.

[6] Ozden C,Ozdal OL,Urgancioglu G,etal.The correlation between metabolic syndrome and prostatic growth in patients with benign prostatic hyperplasia[J].Eur Urol,2007,51(1):199-203.

[7] Rodrigues SL,Baldo MP,Mill JG.Association of waist-stature ratio with hypertension and metabolic syndrome:population-based study[J].Arq Bras Cardiol,2010,95(2):186-191.

[8] 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(5):390-419.

[9] 孫巖,廖淑萍.老年代謝綜合征患者前列腺體積與體重指數(shù)、血壓及高敏C反應(yīng)蛋白的關(guān)系探討[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2011,6(4):330-322,334.

[10] Xie LP,Bai Y,Zhang XZ,etal.Obesity and benign prostatic enlargement:a large observational study in China[J].Urology,2007,69(4):680-684.

[11] Kristal AR,Arnold KB,Schenk JM,etal.Race/ethnicity,obesity,health related behaviors and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia:results from the prostate cancer prevention trial[J].J Urol,2007,177(4):1395-1400.

[12] Datau EA,Wardhana,Surachmanto EE,etal.Efficacy of Nigella sativa on serum free testosterone and metabolic disturbances in central obese male[J].Acta Med Indones,2010,42(3):130-134.

[13] 何家揚(yáng),王偉.代謝綜合征與前列腺增生癥[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2009,14(2):81-83.

[14] Vikram A,Jena GB,Ramarao P.Increased cell proliferation and contractility of prostate in insulin resistant rats:linking hyperinsulinemia with benign prostate hyperplasia[J].Prostate,2010,70(1):79-89.

[15] De Nunzio C,Aronson W,Freedland SJ,etal.The correlation between metabolic syndrome and prostatic diseases[J].Eur Urol,2012,61(3):560-570.

[16] Klopfleisch R,Hvid H,Klose P,etal.Insulin receptor is expressed in normal canine mammary gland and benign adenomas but decreased in metastatic canine mammary carcinomas similar to human breast cancer[J].Vet Comp Oncol,2010,8(4):293-301.

[17] Parsons JK,Bergstrom J,Barrett-Connor E.Lipids,lipoproteins and the risk of benign prostatic hyperplasia in community-dwelling men[J].BJU Int,2008,101(3):313-318.

[18] Natarajan V,Master V,Ogan K.Effects of obesity and weight loss in patients with nononcological urological disease[J].J Urol,2009,181(6):2424-2429.

[19] Zhou D,Li S,Wang X,etal.Estrogen receptor alpha is essential for the proliferation of prostatic smooth muscle cells stimulated by 17β-estradiol and insulin-like growth factor 1[J].Cell Biochem Funct,2011,29(2):120-125.

[20] Vikram A,Jena G,Ramarao P,etal.Insulin-resistance and benign prostatic hyperplasia:the connection[J].Eur J Pharmacol,2010,641(2/3):75-81.

[21] Vikram A,Kushwaha S,Jena GB.Relative influence of testosterone and insulin in the regulation of prostatic cell proliferation and growth[J].Steroids,2011,76(4):416-423.

[22] 董作亮,張萌,劉金玲.SHBG及其在內(nèi)分泌代謝性疾病中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(15):1843-1844.

[23] 帕力達(dá)·阿不力孜,周曉輝.代謝綜合征與良性前列腺增生的相關(guān)性[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2011,19(11):937-940.

[24] 宋麗清,張萍.老年原發(fā)性高血壓患者動(dòng)態(tài)血壓參數(shù)與前列腺體積的相關(guān)性[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2010,29(11):891-893.

[25] 張祥華,李昕,張爭(zhēng),等.社區(qū)男性代謝綜合征對(duì)下尿路癥狀影響的研究[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2009,3(9):1484-1490.

[27] Parsons JK,Kashefi C.Physical activity,benign prostatic hyperplasia,and lower urinary tract symptoms[J].Eur Urol,2008,53(6):1228-1235.

[28] Kristal AR,Arnold KB,Schenk JM,etal.Dietary patterns,supplement use,and the risk of symptomatic benign prostatic hyperplasia:results from the prostate cancer prevention trial[J].Am J Epidemiol,2008,167(8):925-934.

[29] Novo S,Balbarini A,Belch JJ,etal.The metabolic syndrome:definition,diagnosis and management[J].Int Angiol,2008,27(3):220-231.

[30] 佟欣,李磊,鄭強(qiáng),等.肥胖者減肥前后血脂、血壓、血糖及血清胰島素的變化[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2008,37(12):1625-1627.