胰島β細胞功能評估

陳 晨(綜述)，徐向進，陳 頻(審校)

(安徽醫科大學福州教學醫院 南京軍區福州總醫院內分泌科，福州 350025)

糖尿病是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖為主要特征的全身性代謝異常疾病。胰島素抵抗及胰島β細胞分泌功能缺陷是糖尿病發生、發展的兩個主要因素。恰當地評估胰島素敏感性及β細胞胰島素分泌功能對臨床有效干預異常糖代謝有重要的指導作用，因此在流行病及臨床研究中也受到越來越多的關注。體內胰島β細胞功能評估與胰島素敏感性評估相比更為困難，存在更多的矛盾和爭論[6]。

1 β細胞分泌功能臨床評估

1.1血糖水平 血糖水平是反映β細胞胰島素分泌功能最簡單可靠的指標。一般認為，只有胰島素抵抗，而無β細胞功能缺陷，則不會發生糖代謝紊亂或糖尿病，β細胞功能受損是發生糖尿病的必要條件[1-3]。故任何血糖的升高都意味著β細胞功能受損。然而，實際上并非血糖水平相同的人β細胞功能都一樣，這是因為血糖水平受胰島素分泌功能及胰島素敏感性雙重影響(血糖水平與β細胞胰島素分泌功能及胰島素敏感性均呈負相關)：G∝1/(sen·β),G：血漿葡萄糖，sen：胰島素敏感性，β：β細胞功能。

當血糖相似時，有胰島素抵抗的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者β細胞功能比胰島素敏感的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者好。

1.2血漿胰島素水平

1.2.1空腹胰島素 胰島β細胞的主要功能是分泌胰島素，所以觀測胰島β細胞功能主要是測定血漿胰島素水平。測定胰島素水平的方法有很多，其中空腹血胰島素測定最簡單，也能在一定程度上反映β細胞功能，但因沒有考慮到血糖水平，故實際上很難反映β細胞所分泌胰島素的生物活性。但有研究表明，不同空腹胰島素值的T2DM患者行胰島素釋放試驗后，大多數表現為高峰延遲[4]。故對于診斷明確、病情穩定的患者，臨床也可采用復查血清空腹胰島素代替胰島素釋放試驗以指導臨床用藥，從而降低醫療成本。

1.2.2胰島素峰值/胰島素基礎值(Imax/I0) Imax/I0在臨床上應用較為廣泛。由于Imax/I0不涉及血糖值，可以部分反映單位時間內β細胞分泌胰島素的最大能力，但不能說明單位血糖在單位時間內促進胰島素分泌的能力[5]。對于不同糖耐量水平的人群，糖負荷后胰島素峰值出現的時間相差甚遠，常呈“高值不高”，故單純以絕對升高倍數判斷要十分謹慎。另外，以胰島素水平評估糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)人群的β細胞功能也比糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)人群“亢進”[6]。

1.2.3糖負荷后胰島素曲線下面積 由于胰島素分泌受糖負荷和胰島素抵抗的雙重負荷影響，使用AUCIns(糖負荷后胰島素曲線下面積)時存在一些問題。AUCIns只反映機體糖負荷后胰島素分泌的總量，而不能反映其達峰時間，因而不能區分曲線下面積相同但其達峰時間不同的正常人和T2DM患者的β細胞功能的差異。李光偉等[7]對468例Pima印第安人的研究資料分析顯示，AUCIns若不與峰谷比值(Imax/I0)結合在一起，則在NGT和IGT兩個人群中都不能用，因為它與血糖水平或不相關或呈正相關。因受胰島素抵抗影響，會誤判IGT人群β細胞功能“亢進”，但在胰島素抵抗程度相當的人群(如T1DM或T2DM患者之間)中進行β細胞功能的比較時AUCIns仍可作為臨床參考。

1.3精氨酸刺激試驗 在糖代謝異常的早期階段，細胞膜葡萄糖轉運系統產生下調效應，出現β細胞對糖刺激反應性降低，即選擇性“葡萄糖盲”。但非糖物質(如精氨酸)因作用于β細胞的不同位點仍可保留對它的反應性。因此，對糖刺激反應很差的人，若精氨酸刺激后仍有良好反應，則表明機體尚存一定數量的β細胞；反之則表明β細胞可能已喪失殆盡[6]。試驗方法[8]：30～60 s內靜脈推注最大刺激量的精氨酸(5 g)，測定0、2、4、6 min時(也有在0、2、3、4、5 min時，研究發現每隔1 min或2 min取血不影響結果)血胰島素和(或)C肽、胰島素原(proinsulin，PI)、胰高血糖素等水平，主要用于了解第1時相胰島素分泌情況。目前多以2～6 min胰島素(C肽)均值與空腹胰島素(C肽)的差值(即ΔI或ΔCP)來評價β細胞分泌功能。

1.4胰高血糖素刺激試驗 精氨酸刺激試驗(arginine stimulation test，AST)難以反映糖尿病晚期的β細胞功能，而胰高血糖素刺激試驗(glucagon stimulation test，GST)主要反映糖尿病中晚期的胰島細胞功能變化。試驗方法：靜脈推注最大刺激量的胰高血糖素1 mg,測定0、6 min血糖、C肽和(或)胰島素水平。大部分T1DM患者胰島素分泌絕對缺乏，對各種刺激(包括胰高血糖素)都缺乏反應，與正常人及T2DM患者有顯著差別。故可利用GST來協助糖尿病分型，預測T1DM的發生或估計殘存的胰島功能[9]。

1.5尿C肽和尿C肽/肌酐比 生理情況下，C肽主要由腎臟排泄，每日由尿液中排出的C肽總量相當于5%的胰島分泌量[10]。尿C肽可反映一段時間內機體血清C肽的平均值，且留取標本簡便、無創，穩定性也優于血清C肽。

已有研究表明，24 h尿C肽水平與血清胰島素及C肽水平相關性好[11]。然而，24 h尿液標本不易收集，限制了其在臨床中的廣泛應用。近年來有學者通過測定晨起兩次單次尿液中的C肽，探討尿C肽/肌酐比評價β細胞功能的可行性。有研究表明[10,12-13]，第1次及第2次空腹尿C肽/肌酐比與血清C肽、24 h尿C肽均呈正相關，與穩態模型β細胞功能指數( homeostasis model assessment-β，HOMA-β)也有很好的相關性；且第2次尿C肽/肌酐比優于第1次。以上結果提示單點尿C肽同樣可以用來評價β細胞功能，且操作更簡便，可能有很好的臨床實用價值。

2 科研工作中的β細胞功能評估

2.1高葡萄糖鉗夾術 高葡萄糖鉗夾術反映的是β細胞對葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。方法[14]：空腹12 h，抽取基礎血樣后，靜脈輸注葡萄糖，使血漿葡萄糖水平迅速升高到超過基礎水平6.94 mmol/L，隨后每5 min測一次血漿葡萄糖值，并調整外源性葡萄糖輸注率，使血糖水平維持在高糖狀態2～3 h。輸注葡萄糖的前10 min血胰島素水平為第1時相胰島素分泌量，而穩態后的血胰島素水平均值為最大胰島素分泌量。

高葡萄糖鉗夾術可直接測定1相和2相胰島素分泌，使β細胞對高糖刺激的反應量化，并可直接比較不同個體在相同葡萄糖水平介導下的胰島素分泌反應[15]。該技術目前被認為是評價β細胞功能的標準方法。但它操作復雜，費用較高，不適合大規模臨床應用，僅用于科研。

2.2Bergman最小模型法 Bergman等提出的最小模型法是一種較公認的可同時評估胰島素敏感性和胰島素分泌量的方法[16]。方法：空腹12 h后，在0～2 min時靜脈快速注射50%葡萄糖溶液(0.3 g/kg)，在20 min時靜脈快速注射胰島素(0.03 U/kg)，在30個左右的時點分別采集血樣，測量血糖和胰島素水平，根據模型計算注射葡萄糖后的即時胰島素分泌量及2相胰島素分泌量[17]。β細胞功能定義為不同時相對葡萄糖的敏感性。

Bergman最小模型法不僅被用于臨床上血糖調節系統的評估，也被用于胰島素分泌及胰島素敏感性對葡萄糖耐受和T2DM發病風險的影響等研究[17]。Bergman最小模型法較正糖鉗夾試驗操作簡單，費用較低，且與后者有很好的相關性。但由于其采血過頻，限制了它的廣泛應用，僅適用于小樣本的精確研究，且所評估的也不是β細胞功能[6]。

2.3ΔI30/ΔG30ΔI30/ΔG30是指糖負荷后30 min凈增胰島素與凈增葡萄糖的比值，與1相胰島素分泌有良好的相關性，可用于評價早相胰島素分泌功能[18]，該指標所反映的早相胰島素分泌以1相胰島素分泌為主，但2相胰島素分泌亦有部分貢獻[19]。其存在的主要問題也是評估時受胰島素抵抗的干擾。另外，應注意ΔI30/ΔG30=(I30-I0)/(G30-G0)不能區別胰島素分泌曲線平坦人群中β細胞功能的差異，因為這些人群中I30=I0，則ΔI30=0。

ΔI30/ΔG30測定方便，且能較好地區別T2DM與NGT，IGT與NGT組間的差別[20]。但在對468例非糖尿病Pima印第安人葡萄糖鉗研究中發現，在含NGT人群中選用ΔI30/ΔG30評估β細胞功能可能是不合理的，因為它與血糖水平不相關，而在IGT人群中卻可以選用ΔI30/ΔG30[7]。

2.4葡糖糖處置指數 為正確評價β細胞功能，需同時考慮到胰島素分泌和胰島素抵抗的問題,兩者呈雙曲線關系，其乘積是個常數[21]，這個常數最早被Bergman等稱為“處置因子”[22]，即現在熟知的葡糖糖處置指數(disposition index，DI)。

DI分為兩種。①cDI：通過正糖鉗夾術和高糖鉗夾術獲得的DI；②oDI：通過口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)獲得的DI。正糖和高糖鉗夾術操作復雜，不能廣泛用于臨床研究；而應用HOMA模型則相對簡單。故現在各種研究中常用oDI=ΔI30/ΔG30×1/HOMA-IR(HOMA-IR=22.5/I0×G0)來評估β細胞功能。DI排除了胰島素抵抗的影響，是反映β細胞功能簡單、有效的指標。研究發現，從NGT到IGT再到T2DM，DI逐漸降低，且DI還可以預測10年以上的糖尿病進展[23]。

2.5空腹狀態下PI/總胰島素比值 胰島β細胞功能減退不僅表現為對刺激物的反應降低，還表現為PI絕對或相對分泌增多，即PI與總胰島素的比值升高。在NGT人群中PI僅占空腹總胰島素的7%～10%，而在糖尿病人群可占28%，甚至更多。任何可致胰島β細胞應激或衰竭的情況均可使胰島素的半成品釋放入血而發生不呈比例的高胰島素原血癥[6]。

血漿PI不呈比例的增加是胰島素分泌功能缺陷的一個標志。Kim等[24]發現在T2DM患者中PI和PI/總胰島素是顯著增高的，因此認為PI和PI/總胰島素可較好地反映β細胞功能。Warcham等[25]認為高PI水平還可以預測T2DM的發生。另外，在對非糖尿病患者的研究中發現，PI與血管病的發生密切相關，甚至認為高PI水平是心腦血管堵塞性病變的獨立預報指標[26-27]。

2.6穩態模型——HOMA-β功能指數 穩態模型由Matthews等[28]提出，其中胰島素分泌指數HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)(FINS:空腹胰島素；FPG:空腹血糖)反映的是基礎胰島素分泌功能。其研究發現,HOMA-β與高糖鉗夾術及靜脈葡萄糖耐量試驗所測得的胰島素分泌相關性好。

同樣，HOMA-β功能公式會高估β細胞功能，其原因是:①易將胰島素抵抗誤判為β細胞分泌“亢進”；②β細胞功能衰竭只有在糖負荷時才能充分顯露，而空腹狀態下只能部分反映β細胞功能[6]。

2.7李-Bennett胰島β細胞功能指數 李光偉等[29]推導出了β細胞功能修正指數(modified beta-cell function index,MBCI)，又稱李-Bennett胰島β細胞功能指數。計算方法為(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG)(PG1h、PG2h：OGTT1h、2h血糖)。他們在對468例Pima印第安人研究資料分析中發現，MBCI與胰島素敏感性相結合可解釋OGTT 2 h血糖的36%和OGTT平均血糖的41%。所以在IGT和NGT人群中該公式可較實際地反映隨血糖水平下降β細胞功能的降低，比HOMA-β、ΔI30/ΔG30及第1時相胰島素分泌優越[7]。分析中還發現，MBCI能預測糖尿病的發生[7]；我國大慶糖尿病研究也顯示MBCI對糖尿病的預測能力較HOMA-β強[30]。

3 合理選擇評估方法

由于胰島素分泌方式具有復雜性，糖尿病不同階段β細胞功能又有其不同特點，如何選擇合適的方法對正確評估β細胞功能有重要意義。一般建議在正常糖調節階段可通過高糖鉗夾試驗來了解高危人群β細胞存在的潛在缺陷；在胰島β細胞功能逐漸減低過程中，選用靜脈葡萄糖耐量試驗、OGTT早期評估胰島素分泌；而在臨床糖尿病階段，可通過AST及OGTT兩個時相胰島素分泌反應的變化來判斷病情輕重；在β細胞功能衰竭階段，多選擇GST來判斷其衰竭程度。為更合理地應用β細胞功能評估方法，還應注意以下幾點：①要注意選擇合適的研究對象。如應用第1時相胰島素分泌，最好避開急性期胰島素分泌已消失的人群；如選用ΔI30/ΔG30，應盡量避免I30=I0的人群。②血糖水平受胰島素抵抗及β細胞功能的雙重影響，故對胰島素敏感性不同的人群應進行多因素分析以排除干擾。③C肽的檢測不受外源性胰島素及胰島素抗體的影響，故對于使用胰島素治療者測定C肽來計算指標能更準確地反映β細胞功能。④比較正常人和糖尿病人群胰島分泌功能時最好測定真胰島素以避免PI的干擾，而在T2DM人群中檢測真胰島素和普通胰島素均可。⑤沒有任何一個指標能單獨反映β細胞功能全貌，多個反映不同時相胰島素分泌指標的聯合應用更為合理[6]。

4 小 結

胰島β細胞功能評估方法眾多，且各有優缺點。選擇β細胞功能測定的方法及指標要根據檢測目的并結合患者在糖尿病自然病程中所處的階段進行綜合考慮，這對評估病情、制訂個性化治療方案、科學判斷預后有很大意義。β細胞功能評估方法仍在不斷探索中，只有合理應用、取長補短，才能為臨床科研工作帶來更大貢獻。

[1] Kahn SE.The importance of the beta-cell in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus[J].Am J Med,2000,108(6a):2S-8S.

[2] 石毅，吳松華.胰島β細胞功能紊亂與2型糖尿病[J].中華內分泌代謝雜志，2003，19(3)：248-250.

[3] Weir GC，Laubutt DR，Kaneto H，etal.Beta-cell adaption and decompensation during the progression of diabetes[J].Diabetes，2001，50(1)：S154-S159.

[4] 何敏，眭道順.2型糖尿病患者檢測空腹血清胰島素的臨床價值[J].現代醫院，2006，6(7)：26-27.

[5] 周健，賈偉平.應用口服葡萄糖耐量試驗評估胰島β細胞功能及胰島素敏感性的研究進展[J].上海醫學，2008，31(12)：897-900.

[6] 李光偉.胰島β細胞功能評估[J].國外醫學內分泌學分冊，2003，23(3)：159-163.

[7] 李光偉，Bennett PH.糖尿病流行病學研究中應用OGTT資料評估胰島β細胞功能的可能性——468例非糖尿病Pima印第安人葡萄糖鉗研究資料分析[J].中華內分泌代謝雜志，2003，19(1)：8-12.

[8] 馬曉靜，吳松華.精氨酸刺激試驗的原理及臨床應用[J].醫師進修雜志(內科版)，2004，27(5)：50-51.

[9] 吳松華，馬曉靜.胰高血糖素刺激試驗的臨床應用[J].中華內分泌代謝雜志，2004，20(5)：478-480.

[10] Jones AG，Besser RE，McDonald TJ，etal.Urine C-peptide creatinine ratio is an alternative to stimulated serum C-peptide measurement in late-onset，insulin-treated diabetes[J].Diabet Med，2011，28(9)：1034-1038.

[11] Horwitz DL，Rubenstein AH，Katz AI.Quantitation of human pancreatic beta-cell function by immunoassay of C-peptide in urine[J].Diabetes，1977，26(1)：30-35.

[12] McDonald TJ，Knight BA，Shields BM，etal.Stability and reproducibility of a single-sample urinary C-peptide/creatinine ratio and its correlation with 24-h urinary C-peptide[J].Clin Chem，2009，55(11)：2035-2039.

[13] 武強，劉軍，朱煥章，等.2型糖尿病患者單次尿C肽/肌酐比值及24h尿C肽與胰島β細胞功能相關性的研究[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28(1)：24-25.

[14] 陳蕾，賈偉平，項坤三.葡萄糖鉗夾技術在糖尿病研究中的應用[J].中華內分泌代謝雜志，2003，19(1)：74-76.

[15] 包玉倩，賈偉平，朱敏，等.快速相胰島素分泌功能的評價[J].中華內分泌代謝雜志，2004，20(2)：129-131.

[16] 李寶毅，謝云，劉佳.Bergman最小模型法及其研究新進展[J].國外醫學內分泌學分冊，2005，25(6)：422-425.

[17] Bergman RN，Ider YZ，Bowden CR，etal.Quantitative estimation of insulin sensitivity[J].Am J Physiology，1979，236(6)：E667-E677.

[18] Pang C,Bao YQ,Wang C，etal.Relationship between the level of fasting plasma glucose and beta cell functions in Chinese with or without diabetes[J].Chin Med J(Engl)，2008，121(21)：2119-2123.

[19] Pratley RE，Weyer S.The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of Type Ⅱ diabetes mellitus[J].Diabetologia，2001，44(8)：929-945.

[20] 嚴勵，何揚，薛聲能，等.胰島β細胞分泌功能評估指標的比較——186例不同糖耐量者葡萄糖耐量試驗資料分析[J].中華內分泌代謝雜志，2005，21(6)：503-506.

[21] Kahn SE，Prigeon RI，McCullough DK，etal.Quantification of the relationship between insulin sensitivity and β-cell function in human subjects:evidence for an hyperbolic function[J].Diabetes，1993，42(11)：1663-1667.

[22] Bergman RN，Philips LS，Cobelli C.Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man:measurement of insulin sensitivity and beta-cell glucose sensitivity from the response to intravenous glucose[J].J Clin Invest，1981，68(6)：1456-1467.

[23] Utzschneider KM，Prigeon RL，Faulenbach MV，etal.Oral disposition index predicts the development of future diabetes above and beyond fasting and 2-h glucose levels[J].Diabetes Care，2009，32(2)：335-341.

[24] Kim NH，Kim DL，Choi KM，etal.Serum insulin，proinsulin and proinsulin/insulin ratio in type 2 diabetic patients:as an index of beta-cell function or insulin resistance[J].Korean J Intern Med，2000，15(3)：195-201.

[25] Warcham NJ，Byme CD，Williams R，etal.Fasting proinsulin concentrations predict the development of type 2 diabetes[J].Diabetes Care，1999，22(2)：262-270.

[26] Lindah LB，Dinesen B，Eliasson M，etal.High proinsulin concentration precedes acute myocardial infarction in a nondiabetic population[J].Metabolism，1999，48(9)：1197-1202.

[27] Lindah LB，Dinesen B，Eliasson M，etal.High proinsulin levels precedes first-ever stroke in a nondiabetic population[J].Stroke，2000，31(12)：2936-2941.

[28] Matthews DR，Hosker JP，Rudenski AS，etal.Homeostasis model assessment:insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J].Diabetologia，1985，28(7)：412-419.

[29] 李光偉，楊文英，姜亞云，等.以(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG)評估胰島β細胞分泌功能的可行性探討[J].中華內科雜志，2000，39(4)：234-238.

[30] 李光偉，Bennett PH.李-Bennett與Homa模型β細胞功能指數在不同種族人群預測糖尿病的價值比較——美國Pima Indian及中國大慶非糖尿病人群6～10年前瞻性研究資料分析[J].中華內分泌代謝雜志，2004，20(4)：附錄4a-1-4a-2.