低聚異麥芽糖鐵配合物的制備工藝優化

毛 凱，楊 琴，劉 麗，潘紅春*，魏利華，劉 紅*

（西南大學藥學院，重慶藥物過程與質量控制工程技術研究中心，重慶 400715 ）

低聚異麥芽糖鐵配合物的制備工藝優化

毛 凱，楊 琴，劉 麗，潘紅春*，魏利華，劉 紅*

（西南大學藥學院，重慶藥物過程與質量控制工程技術研究中心，重慶 400715 ）

以低聚異麥芽糖和FeCl3為原料，以鐵含量為指標，在單因素試驗的基礎上，采用星點設計-效應面法對反應時間、反應溫度、起始pH值3 個主要因素進行優化。通過反應過程中產物的pH值、粒徑、鐵含量、Zeta電位、多分散指數、電導率的監測闡明低聚異麥芽糖鐵的生成變化規律，并對產物的理化性質進行初步表征。結果表明：當糖鐵質量比為1∶1.5時，低聚異麥芽糖鐵的最佳制備工藝為反應溫度88 ℃、反應時間2.7 h、反應起始pH 12.1，此條件下鐵含量可達37.14%，通過過程監測闡明了低聚異麥芽糖鐵的反應生成規律，為最優工藝的可信度提供了理論依據，且所得產物具有良好的理化性質，有望進一步開發成為新型的補鐵劑。

低聚異麥芽糖鐵；制備；工藝優化；過程監測；理化性質

鐵是人體內必需的微量元素之一，體內鐵缺乏就會導致缺鐵性貧血[1]。長期以來，一直選用亞鐵鹽來治療缺鐵性貧血，但其化學性質不穩定，生物利用度差，消化道刺激作用顯著，并且易在體內產生內源性自由基造成細胞膜損傷[2]。因此，亞鐵鹽并不是理想的補鐵劑。

國內外的研究表明，多糖鐵配合物作為新型補鐵劑具有合適的穩定性，對胃腸道無或極少刺激作用，且配體多糖具有多方面的生物 活性，釋放后可被機體吸收利用，無毒副作用[3-5]。因此，多糖鐵作為一種較為理想的補鐵劑成為近年來的研究熱點，如利用玉米、向日葵、孔石莼、玉竹、金針菇、二色補血草等提取多糖制備多糖鐵的研究屢見報道[6-11]。

低聚異麥芽糖（isomaltooligosaccharide，IMO）又稱異麥芽寡糖、異麥芽低聚糖、分支低聚糖。它普遍存在于大麥、小麥及馬鈴薯等植物之中，是一種功能性低聚糖，具有低甜度、難發酵、耐熱、耐酸、保濕性好和風味優良等特性，它還具有促進雙歧桿菌增殖、調整腸道菌群平衡、增加維生素的合成、促進多種礦物質的吸收、降低膽固醇水平等生理功效，廣泛地應用于醫藥、食品、保健品等行業，成為國內外用量大、應用面廣的糖類產品[12-15]。由于低聚異麥芽糖已實現工業化生產且生理功能良好，將其作為原料制成的多糖鐵能同時發揮補鐵作用和多糖自身的多種功效，且成本較低，利于大規模生產。基于這種思路，本實驗借鑒常用的化學合成方法[16-17]，設計制備了一種新型的補鐵劑——低聚異麥芽糖鐵配合物，采用星點設計-效應面法進行了工藝優化，并對其理化性質進行了初步研究，為將低聚異麥芽糖鐵配合物進一步開發成營養型補鐵劑打下一定基礎，同時也為低聚異麥芽糖的更廣泛應用拓展了新思路。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

低聚異麥芽糖IMO-900型 廣州匯健生物科技有限公司；三氯化鐵、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、硫酸亞鐵銨、鄰菲羅啉、醋酸鈉、抗壞血酸、亞鐵氰化鉀、硫氰酸鉀、乙醇、甲醇、丙酮（均為分析純） 成都市科龍化工試劑廠。

1.2 儀器與設備

UV-2550型紫外-可見分光光度計、IRPrestige-21型傅里葉變換紅外光譜儀 日本島津公司；Nano ZS-90型馬爾文激光粒度儀 英國馬爾文公司；TGL-16M高速臺式冷凍離心機 長沙湘儀離心機儀器有限公司；RE-5205旋轉蒸發器 上海亞榮生化儀器廠；FE-20K實驗室pH計、EL104電子天平 梅特勒-托利多（上海）有限公司；DF-101s型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器 鄭州科豐儀器設備有限公司；DZF-6021型真空干燥箱 蘇州江東精密儀器有限公司；LH75G-4型超純水機 重慶浪華儀器設備有限公司。

1.3 方法

1.3.1 低聚異麥芽糖鐵的制備

稱取1.0 g的低聚異麥芽糖溶于10 mL的蒸餾水中，室溫攪拌下加入0.5 mol/L的Na2CO3溶液10 mL，混勻后邊攪拌邊加入0.46 mol/L的FeCl3溶液20 mL，并用5 mol/L的NaOH溶液調節pH值至12，在80 ℃水浴條件下回流反應2 h后過濾，將濾液旋蒸濃縮，冷卻至室溫，加入3倍體積的無水乙醇醇析，4 000 r/min離心15 min，傾去上清液，沉淀依次用5 mL的甲醇，無水乙醇和丙酮洗滌，真空干燥，得到低聚異麥芽糖鐵粗品。將粗品溶于純水，經常溫透析6 h除鹽，旋蒸濃縮，3 倍無水乙醇醇沉及5 mL的甲醇，無水乙醇和丙酮洗滌，真空干燥，得到低聚異麥芽糖鐵粉末精品。

1.3.2 單因素試驗

在固定試驗條件反應起始pH 12、反應時間2 h、反應溫度80 ℃、低聚異麥芽糖與三氯化鐵質量比1∶1.5條件下進行單因素試驗，分別考察反應起始pH值（11.0～13.0）、反應溫度（60～100 ℃）、反應時間（1～4 h）、糖鐵質量比（1∶1～1∶2）對低聚異麥芽糖鐵的鐵含量的影響。

1.3.3 星點設計-效應面法試驗

依據星點設計-效應面法試驗原理[18-19]，在單因素試驗的基礎之上，選取反應溫度、反應時間、反應起始pH值3 個關鍵因素進行星點優化試驗，試驗因素與水平見表1。

表1 星點設計因素與水平Table 1 Factors and levels used in central composite design

1.3.4 低聚異麥芽糖鐵的反應過程監測

以 反應液的pH值以及純化產物的鐵含量、粒徑、多分散指數（polydispersity index，PDI）、Zeta電位、電導率為指標，監測優化工藝條件下低聚異麥芽糖鐵的6 h反應過程，通過長時間的過程監測來闡明低聚異麥芽糖鐵的生成變化規律。

1.3.5 鐵含量測定

采用鄰菲羅啉分光光度法[20-21]。

1.3.5.1 標準曲線的制作

精密稱取0.702 3 g硫酸亞鐵銨溶于純水，并移至1 000 mL容量瓶中，加3 mL鹽酸，用水定容至刻度即得鐵質量濃度為100 mg/L的鐵（Ⅱ）標準溶液，分別吸取標準鐵溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 mL注入50 mL容量瓶中，加入5 mL抗壞血酸溶液（10 g/L），搖勻后加入5 mL醋酸鈉溶液（1 mol/L）和3 mL的鄰菲羅啉溶液（1 g/L），加純水至刻度搖勻，靜置10 min，在最大吸收波長510 nm處測定吸光度，繪制標準曲線。

1.3.5.2 樣品鐵含量的測定

準確稱取樣品0.01 g加20 mL純水溶解，用滴管緩慢滴加5 mol/L的鹽酸3 mL，攪拌，加熱煮沸5 min，冷卻加水定容至100 mL，取5 mL溶液加入50 mL容量瓶，按上述方法處理，然后在510 nm波長處測定吸光度，最后計算出樣品的鐵含量。

1.3.6 理化性質分析

1.3.6.1 一般物理性質分析

考察低聚異麥芽糖鐵的外觀、溶解性、溶液pH值等一般物理性質，用以亞鐵氰化鉀和硫氰酸鉀檢驗其水溶液中的游離鐵[22]。

1.3.6.2 穩定性實驗

取精制樣品0.1 g配成50 mL溶液，分別用0.01 mol/L的NaOH和HCl溶液滴定，取不同pH值條件下的溶液滴加亞鐵氰化鉀觀察是否變色。將樣品粉末及溶液常溫放置10 d，考察樣品的性狀變化。

1.3.6.3 還原性實驗

采用鄰菲羅啉比色法[11]對樣品進行還原性實驗。取0.1 g樣品用純水溶于100 mL容量瓶中，取1 mL樣品加入50 mL容量瓶，滴加稀鹽酸分別控制pH值為1、2、3、4、5、6、7，加5 mL 10 g/L的抗壞血酸溶液，3 mL 1 g/L的鄰菲羅啉溶液，定容，置于37 ℃水浴還原反應。取0～5 h內不同時間點的反應液于510 nm波長處測吸光度，以空白試劑為參比溶液。

1.3.6.4 紅外光譜測定

用傅里葉紅外光譜儀測定低聚異麥芽糖鐵的紅外光譜，KBr壓片，掃描波數范圍400～4 000 cm-1。

1.3.7 鐵含量的計算

標準曲線：以標準鐵溶液中鐵離子的質量濃度為橫坐標，吸光度為縱坐標，繪制曲線，線性方程為：A = 0.201 5C+0.011 4，R2= 0.9999（式中：A為吸光度，C為鐵離子質量濃度/（mg/L））。樣品中鐵含量計算見下式。

2 結果與分析

2.1 單因素低聚異麥芽糖鐵中鐵含量的影響

圖1 各因素對低聚異麥芽糖鐵中鐵含量的影響Fig.1 Effect of various reaction conditions on iron content of isomaltooligosaccharide-iron complex

在合成低聚異麥芽糖鐵的實驗過程中發現，反應時間、反應溫度、反應起始pH值、低聚異麥芽糖與三氯化鐵的質量比對產物的鐵含量均有影響，所以本實驗對這些因素進行單因素試驗。

分別于1.0、2.0、2.5、3.0、4.0 h取樣進行試驗，由圖1A可知，隨著反應時間的延長，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量逐步上升，但時間超過2.5 h后，鐵含量隨著時間的延長而大幅下降。

分別控制反應溫度為60、70、80、90、100 ℃進行試驗，由圖1B可知，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量隨著溫度的升高而增加，當溫度超過90 ℃后，鐵含量急劇下降。

分別調節反應液的起始pH值為11.0、11.5、12.0、12.5、13.0進行試驗，由圖1C可知，隨著反應pH值增大，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量不斷增加，當pH值為12.0時，達到最大值，此后，鐵含量開始小幅度下降。

分別按照反應原料糖鐵質量比為1∶1、1∶1.2、1∶1.5、1∶1.8、1∶2進行試驗，由圖1D可知，低聚異麥芽糖鐵的鐵含量受糖鐵質量比影響較小，在質量比為1∶1.5時鐵含量最大，但增加和減小質量比其基本保持不變，故選擇1∶1.5為制備工藝優化所有試驗的糖鐵質量比。

綜上，反應時間、反應溫度、反應起始pH值對樣品鐵含量的影響較大，是反應的關鍵因素，因此，選擇這3 個因素作為工藝優化的試驗條件。

2.2 低聚異麥芽糖鐵星點設計結果分析

星點設計實驗方案與結果如表2所示，方差分析如表3所示。

采用Design-Expert 8.0.6軟件對所得數據進行多元回歸擬合，所得二次多項回歸擬合方程為Y=36.63+ 0.014A-0.40B+1.13C+0.013AB-0.10AC-0.06BC-2.06A2-1.75B2-2.17C2。從表3得知，模型的顯著性F＞0.05，P＜0.0001，r=0.961 4，說明此回歸模型顯著，此外模型方程失擬項很小，可認為方程對試驗結果擬合情況較好，試驗誤差小，因此用其估計預測各因素對結果的影響是科學合理的。分析表中的P值可知，C、A2、B2、C2項對鐵含量的影響顯著，三因素對結果的影響由大到小為：反應起始pH值＞反應時間＞反應溫度，二次項對結果影響較大，交互項影響較小。

表2 低聚異麥芽糖鐵的星點設計方案與結果Table 2 Central composite design with experimental values of iron content for complexation of iron with isomaltooligosaccharide

表3 方差分析Table 3 Analysis of variance

由Design-Expert 8.0.6軟件分析，得到如圖2所示的因素間交互作用的效應面3D和等高圖，計算出最佳制備工藝條件為反應溫度87.49 ℃、反應時間2.70 h、反應起始pH 12.08，預測鐵含量為36.78%。

圖2 各因素交互作用的效應面和等高線圖Fig.2 Contour and response surface plots for the effects of reaction conditions on iron content

按照最優條件進行低聚異麥芽糖鐵的制備驗證實驗，考慮實驗的可操作性，將條件定為反應溫度88 ℃、反應時間2.7 h、反應起始pH 12.1，重復3 次實驗得到結果，低聚異麥芽糖鐵的平均鐵含量為37.14%，相對標準偏差為0.98%。實測值與預測值偏差較小，模型預測性較好，說明工藝條件穩定可行，具有實際應用價值[23]。

2.3 低聚異麥芽糖鐵的反應過程監測

圖3 低聚異麥芽糖鐵反應過程監測結果Fig.3 Physicochemical parameters of isomaltooligosaccharide-iron complex as a function of reaction time

如圖3所示，在低聚異麥芽糖鐵的生成過程中，反應液的pH值由12.1逐步下降，最后趨近于8，說明反應液中的OH-參與反應，產品的鐵含量隨反應時間的延長先增大，到2～3 h左右鐵含量達到最大，其后迅速下降。隨著反應的進行，所得的低聚異麥芽糖鐵配合物的粒徑先增大，2 h后趨于穩定，之后略有小幅降低，Zeta電位呈增加趨勢。從PDI變化趨勢來看，其值先降低后升高，3 h為最低，分布最均勻，而電導率整體較小，說明樣品中游離鐵較少。

綜合以上說明反應初期低聚異麥芽糖與鐵離子先緩慢聚集絡合，隨著時間的延長，反應絡合程度增強，產物粒子的體積和鐵含量增大，2～3 h時達到最優狀態，此時，產物的粒徑和鐵含量達到最大，PDI最小，Zeta電位增大，體系更加穩定，電導率值較小，沒有明顯增加。其后，多糖的絡合聚集活性可能受長時間高溫影響減弱，Zeta電位的增大表明反應體系凝聚程度降低，趨于穩定，粒徑和鐵含量的降低以及PDI和電導率的增加說明可能有少量游離鐵從產物中析出，通過低聚異麥芽糖鐵的形成變化證明最佳工藝條件具有理論可信度。

2.4 低聚異麥芽糖的基本理化性質

2.4.1 物理性質

低聚異麥芽糖鐵為棕黑色粉末，無臭無味，易溶于水，水溶液呈弱堿性，棕紅色，不溶于甲醇，乙醇，丙酮等有機溶劑。透析除鹽后的低聚異麥芽糖鐵溶于水后，以亞鐵氰化鉀和硫氰酸鉀檢驗其水溶液，結果溶液不變色，證實低聚異麥芽糖鐵溶液中不存在游離的Fe3+，說明生成了較為穩定的配合物。

2.4.2 穩定性實驗

將樣品溶液用酸堿滴定，結果表明在pH值為4～14時溶液不變色，澄清透明，無沉淀出現，說明低聚異麥芽糖鐵在生理條件下可以完全溶解，穩定存在。將樣品溶液與粉末放置空氣中10 d，性狀不變，說明樣品可以常規放置，方便保存。

2.4.3 還原性實驗

圖4 低聚異麥芽糖鐵配合物與抗壞血酸反應的A-t圖Fig.4 A-t curves for the reaction system between isomaltooligosaccharide-iron complex and vitamin C

由圖4可知，低聚異麥芽糖鐵中的鐵可被還原劑還原成機體能吸收利用的二價鐵，2 h后幾乎全部溶出，可見低聚異麥芽糖鐵在生理條件下具有良好的溶出還原性能[24]，說明低聚異麥芽糖鐵作為補鐵劑具有較好的生物利用度，同時由于沒有游離的Fe3+存在，所以低聚異麥芽糖鐵對消化道應無明顯的刺激作用[11]。

2.5 低聚異麥芽糖鐵的紅外光譜分析

圖5 低聚異麥芽糖（a）和低聚異麥芽糖鐵（b）的紅外光譜Fig.5 IR spectra of isomaltooligosaccharide (a) and isomaltooligosaccharide-iron complex (b)

由圖5可知，低聚異麥芽糖鐵配合物與低聚異麥芽糖圖譜基本相似，反應并未使多糖的結構發生明顯改變。此外，通過對多糖鐵配合物的紅外圖譜分析可以發現852 cm-1和684 cm-1處吸收峰與文獻[25-26]報道的β-FeOOH的特征吸收光譜相一致，這表明低聚異麥芽糖鐵配合物中的鐵核是β-FeOOH鐵核，低聚異麥芽糖與鐵成功地配位結合。

3 結 論

本實驗以低聚異麥芽糖，氯化鐵為原料合成了低聚異麥芽糖鐵配合物，定性鑒定其為多糖鐵配合物。采用星點設計-效應面法對其制備工藝進行優化，得到最佳條件為反應溫度88 ℃、反應時間2.7 h、反應pH 12.1，此條件下制備的低聚異麥芽糖鐵的平均鐵含量為37.14%。實驗表明低聚異麥芽糖鐵不含游離鐵，具有良好的耐受性和生物利用度。

本實驗為低聚異麥芽糖鐵的進一步研究提供了科學依據，為全面開發和綜合利用低聚異麥芽糖提供了有益參考，并為新型補鐵劑的研制和篩選提供了理論依據。

[1] POLIN V, CORIAT R, PERKINS G, et al. Iron deficiency: from diagnosis to treatment[J]. Digestive and Liver Disease, 2013, 45(10): 803-809.

[2] COOK J D. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia[J]. Best Practice & Research Clinical Haematology, 2005, 18(2): 319-332.

[3] CAN?ADO R D, MU?OZ M. Intravenous iron therapy: how far have we come?[J]. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, 2011, 33(6): 461-469.

[4] LIU T C, LIN Shengfung, CHANG Chaosung, et al. Comparison of a combination ferrous furnarate product and a polysaccharide iron complex as oral treatments of iron defciancy anemia: a taiwanese study[J]. International Journal of Hematology, 2004, 80(5): 416-420.

[5] EICHBAUM Q, FORAN S, DZIK S. Is iron gluconate really safer than iron dextran?[J]. Blood, 2003, 101(9): 3756-3757.

[6] 鄧曉磊, 張建華, 周金娥, 等. 玉米多糖鐵制備工藝優化及鐵含量測定[J]. 上海交通大學學報: 醫學版, 2008, 28(11): 1398-1401.

[7] 楊樹平, 韓立軍, 邱燕華, 等. 向日葵莖髓多糖鐵配合物的制備工藝[J].食品科學, 2012, 33(20): 61-64.

[8] SHI Jinming, CHENG Cuilin, ZHAO Haitian, et al. In vivo antiradiation activities of the Ulva pertusa polysaccharides and polysaccharide-iron (Ⅲ) complex[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2013, 60(9): 341-346.

[9] 烏蘭格日樂, 李永濤. 玉竹多糖鐵配合物的制備工藝優化及鐵含量測定[J]. 藥物分析雜志, 2012, 32(4): 571-574.

[10] 馬利華, 秦衛東, 陳學紅, 等. 金針菇多糖-Fe(Ⅱ)螯合物的制備及抗氧化活性[J]. 食品科學, 2010, 31(20): 202-207.

[11] 李琳, 李穩宏, 雒羽, 等. 二色補血草多糖鐵(Ⅲ)配合物的制備及理化性質研究[J]. 食品科學, 2012, 33(16): 54-58.

[12] XU Qiang, CHAO Yonglie, WAN Qianbing. Health benefit application of functional oligosaccharides[J]. Carbohydrate Polymers, 2009, 77(3): 435-441. [13] PATAL S, GOYAL A. Functional oligosaccharides: production, properties and applications[J]. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 2011, 27(5): 1119-1128.

[14] 趙晉, 王嬌, 闞健全. 低聚異麥芽糖生理功能及應用的研究進展[J].食品研究與開發, 2007, 28(2): 166-168.

[15] 吳孔陽, 王學軍, 周培華, 等. 響應面法優化黑曲霉發酵產低聚異麥芽糖培養基[J]. 食品科學, 2012, 33(19): 216-222.

[16] 張新國, 陳文潔, 曾艷龍, 等. 黨參多糖鐵的合成及鑒別[J]. 中醫藥學報, 2011, 39(1): 77-81.

[17] 李玉賢, 楊林莎. 百合多糖Fe(Ⅲ)配合物的制備及其理化性質[J]. 華西藥學雜志, 2006, 21(6): 537-539.

[18] 陳立江, 王永杰, 劉宇, 等. 星點設計-效應面法優選南瓜多糖提取工藝[J]. 食品科學, 2013, 34(8): 107-112.

[19] ZHANG Xiaoqian, CHEN Jiye, MAO Meixin, et al. Extraction optimization of the polysaccharide from Adenophorae Radix by central composite design[J]. International Journal of Biological Macromolecules, 2014, 67(6): 318-322.

[20] 李明靜, 楊靜, 王寧, 等. 懷山藥多糖鐵(Ⅲ)的組成及性能表征[J]. 中國中藥雜志, 2008, 33(16): 2002-2005.

[21] 李玉賢, 游志恒, 褚意新. 百合多糖鐵復合物的合成及其鐵含量的測定[J]. 中國實驗方劑學雜志, 2010, 16(7): 47-49.

[22] ZHANG Zhongshan, WANG Xiaomei, HAN Zhiping, et al. Physicochemical properties and inhibition effect on iron deficiency anemia of a novel polysaccharide-iron complex (LPPC)[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(1): 489-492.

[23] 丁黎艷, 郭晏華, 黃婷, 等. 星點設計-效應面法優化補骨脂炮制工藝[J].中國現代中藥, 2013, 15(1): 56-59.

[24] 姜峻, 余騰飛, 張忠山. 滸苔多糖鐵的制備及其理化性質研究[J]. 食品工業, 2012, 33(11): 30-32.

[25] MARSHALL P R, RUTHERFORD D. Physical investigations on colloidal iron-dextran complexes[J]. Journal of Colloid and Interface Science, 1971, 37(2): 390-402.

[26] 黃江波. 多糖/蛋白質調控納米鐵礦物生物礦化作用機理研究[D].武漢: 武漢理工大學, 2006: 22.

Optimization of Preparation Process for Isomaltooligosaccharide-Iron Complex

MAO Kai, YANG Qin, LIU Li, PAN Hong-chun*, WEI Li-hua, LIU Hong*
(Chongqing Engineering Research Center for Pharmaceutical Process and Quality Control, College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715, China)

The key reaction conditions (time, temperature and initial pH) for the complexation of FeCl3with isomaltooligosaccharide were optimized with respect to iron content of the final product by response surface metho dology using a central composite design. The formation and evolution of isomaltooligosaccharide-iron complex were elucidated by measuring the pH, particle size, iron content, zeta potential, polydispersity index and conductivity of reaction products and physicochemical properties of the final complex were characterized. Results showed that when the reaction proceeded for 2.7 h at 88 ℃ with an initial pH of 12.1, the obtained product contained up to 37.14% iron. The predicted optimal conditions were demonstrated to be reliable. The resulting product had excellent physicochemical properties and therefore could be expected to be developed into new iron supplements.

isomaltooligosaccharide-iron complex; preparation; process optimization; process monitoring; physicochemical properties

R914.5

A

1002-6630（2014）22-0022-06

10.7506/spkx1002-6630-201422005

2014-05-25

國家重大新藥創制項目（2010ZX09401-306-1-4）；重慶市制藥過程與質量控制工程技術研究中心能力提升項目（CSTC2012gg-yyjsb10002-33）；西南大學博士基金項目（SWU110056；SWU110057）

毛凱（1990—），男，碩士研究生，主要從事藥物新制劑研究。E-mail：yxmkver@163.com

*通信作者：潘紅春（1966—），女，教授，博士，主要從事藥物新制劑及其質量研究。E-mail：panhongchun216@126.com劉紅（1965—），男，教授，博士，主要從事藥物制備過程研究。E-mail：lhphch@126.com