胰島素抵抗的分子學機制

2014-03-09 08:20:57綜述董平栓審校

醫學綜述 2014年17期

李影，閆鵬(綜述)，董平栓(審校)

(河南科技大學第一附屬醫院心血管內科，河南洛陽 471003)

胰島素抵抗是肥胖的一個主要特征，是代謝綜合征的一個核心部分，也是2型糖尿病、心血管疾病、肝臟疾病發展過程中的一個重要的病理生理因素[1]。胰島素抵抗是由營養超負荷,系統性脂肪酸過剩,脂肪組織的炎癥,內質網應激,氧化應激和脂肪組織缺氧之間復雜的相互作用引起的[2]，該文重點闡述藥理學和基因學的相關研究。

1 胰島素受體底物1/2絲氨酸磷酸化和胰島素抵抗

胰島素刺激的胰島素受體底物1/2(insulin receptor substrates 1/2,IRS1/2)的酪氨酸磷酸化促進IRS1/2連接并激活磷脂酰肌醇3-激酶,進而激活下游信號蛋白激酶B、非典型蛋白激C和哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白通路(mammalian target of rapammclin,mTOR)。這些通路均參與胰島素的合成代謝過程。

胰島素除了促進IRS1酪氨酸磷酸化外，還引起IRS1一些位點的絲氨酸磷酸化。IRS1的絲氨酸殘基磷酸化對胰島素信號兼有正性和負性調節作用，通過系統性而非單一位點的磷酸化來調節IRS1可以解釋這種錯綜復雜的調節模式[3]。更為重要的是在胰島素通路中，這種時間依賴性磷酸化和其他位點的磷酸化模式下，相同位點的磷酸化可能起到不同的作用[3]。抑制性位點集簇于磷酸酪氨酸結合區域附近，它們的磷酸化阻斷了胰島素受體(insulin receptor,IR)和IRS1之間的反應,進而促進IRS1的降解,這些位點位于IRS1的C端，負性調節IR和磷脂酰肌醇3-激酶之間的反應[4]。這些抑制性位點被一些胰島素反應性的絲氨酸激酶，如mTOR、p70S6激酶(S6K)和非典型蛋白激酶Cζ[4-5]磷酸化。重要的是，一些胰島素抵抗的誘導因素也通過激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)抑制性κB激酶(inhibitory-Kappa B kinase β,IKKβ)，mTOR/S6K，細胞外信號調節激酶(extracellular signal regulated kinases,ERK),鹽誘導激酶2和蛋白激酶Cθ[4]，進而磷酸化這些抑制性位點。在生理環境中，胰島素調節這些正性和負性調節位點的磷酸化狀態處于平衡狀態,在病理狀態下，僅僅是那些負性調節位點磷酸化和(或)阻斷時間依賴性絲氨酸磷酸化可能妨礙胰島素信號轉導。在小鼠肌肉中，重要調節性絲氨酸位點的突變在一定程度上保護了飲食誘導的胰島素抵抗[6]。

2 IKKβ/核因子κB炎癥通路與胰島素抵抗

IKKβ是炎癥刺激誘導的核因子κB的激活的主要調節器,IKKβ能被炎性細胞因子、非酯化脂肪酸等激活,在肥胖患者,IKKβ活性和(或)表達水平增高[7]。在各種胰島素靶細胞,抑制IKKβ的激活阻止了腫瘤壞死因子α或脂肪酸對胰島素信號的損傷[8]。在分子水平，IKKβ[9]直接或與其他激酶相互作用促進IRS1磷酸化[10]。最新的觀點認為，IKKβ/核因子κB的抑制效應是上調蛋白酪氨酸磷酸酶1B，蛋白酪氨酸磷酸酶1B能下調IR和IRS1酪氨酸磷酸化[11]。

IKKβ雜合性剔除的小鼠能抗高脂飲食誘導的糖尿病或者瘦素缺陷小鼠的胰島素敏感性增強[12],組成性激活肝臟IKKβ能促進肝臟胰島素抵抗[13]。最近，營養過剩通過誘導內質網應激和信號轉導負調控蛋白3激活下丘腦IKKβ/核因子κB的炎癥通路,已被提出作為下丘腦胰島素和瘦素抵抗的一種機制,這種機制導致能量失衡和體質量增加[14]。因此，在外周組織和中央神經系統中,IKKβ/核因子κB炎癥通路的激活是連接代謝性炎癥和胰島素抵抗的核心機制。

這些發現使IKKβ/核因子κB炎癥通路成為開發治療胰島素抵抗和糖尿病藥物的一個具有很大吸引力的靶點,阿司匹林和水楊酸鹽不僅是環加氧酶抑制劑,也具有IKKβ抑制劑的功能[15],水楊酸改善肥胖小鼠和脂質灌注小鼠的胰島素敏感性[8]。高劑量的阿司匹林曾被報道具有治療糖尿病的有益效果，最近的研究證實了這一效應[8]。與阿司匹林相比,雙水楊酸酯、一種非乙酰化的雙水楊酸二聚體,已經制訂了限制出血及胃腸道疾病等不良反應的安全劑量。大量研究表明,靶向治療IKKβ/核因子κB通路未來可能發展為治療糖尿病的一種藥物治療措施[16-17]。

3 有絲分裂原激活的蛋白激酶JNK和ERK與胰島素抵抗

JNK和ERK同屬于有絲分裂原家族,在肥胖和2型糖尿病患者的一些組織中，代謝和炎癥應激增加JNK和ERK的活性,進而誘導IRS1或IRS2絲氨酸位點磷酸化[7-8],炎性細胞因子誘導的ERK通路也介導IRS1表達的下調[18]。

在JNK和ERK的不同亞型中,JNK1和ERK1在肥胖和胰島素抵抗中起主要作用,系統性JNK1失活減輕高脂飲食誘導的糖尿病患者的體質量和降低胰島素抵抗患者的IRS1絲氨酸磷酸化水平[19]。JNK2缺陷小鼠也具有抗肥胖誘導的胰島素抵抗效應,但僅在JNK1活性減弱的情況下起作用，表明JNK2的功能可被代償[20]。研究發現，JNK1缺陷小鼠的炎癥參數相比沒有JNK1缺陷明顯降低[19]，同時也證明JNK通路在脂肪組織的巨噬細胞中起著促炎作用[21]，因此JNK1的激活可能對胰島素靶細胞起著重要作用。雖然肌肉JNK1與胰島素抵抗無關[22],但肝細胞JNK1活性的降低可改善胰島素敏感性[23]。有意思的是,脂肪細胞的JNK1特異性失活通過降低脂肪組織分泌白細胞介素6阻止肝臟胰島素抵抗,白細胞介素6是肝臟胰島素抵抗的一個重要介質,因而脂肪組織高JNK1活性導致脂肪細胞因子失調進而促進胰島素抵抗[24]。JNK通過競爭性ATP抑制,產生抗小鼠胰島素抵抗的保護效應,但是第一代抑制劑選擇性弱[25]。許多抑制效果和選擇性更強的JNK抑制劑已經被發現[26],其中的一種已被證明能在飲食誘導的肥胖小鼠中產生抗肥胖和胰島素抵抗的有益作用[26]。除了ATP競爭性抑制劑外,小的JNK底物競爭性抑制劑也已經被發現[27]。這些化學復合物阻斷了JNK和JNK連接蛋白1( JNK-interacting protein-1,JIP-1),JIP-1能連接JNK與上游激酶,進而恢復db/db小鼠的胰島素敏感性[27]。JNK的抑制劑可能是一類具有高選擇性和高效力的抑制劑，開辟了治療2型糖尿病和其他疾病的新途徑。研究表明,異常的脂質運載蛋白與人類的胰島素抵抗相關[28],將來需要進一步的研究來探測JNK的深層作用。

ERK1缺陷小鼠通過降低脂肪生成和增強能量消耗而具有抗飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗效應[29]。相反,p62連接器(一種ERK抑制劑)缺陷小鼠有高基礎水平ERK活性和產生肥胖特征及胰島素抵抗[30]。

4 mTOR信號通路和胰島素抵抗

mTOR通路整合胰島素和氨基酸或營養信號通路。mTOR與兩個明顯不同的蛋白復合體(mTORC1和mTORC2)相關。mTORC2復合體是雷帕霉素不敏感性的,包括mTOR和rictor[31],這個復合體主要參與蛋白激酶B和其他蛋白激酶A/G/C家族激酶的活化[32]。mTORC1復合體是雷帕霉素敏感性的,包括銜接蛋白raptor,是蛋白激酶B的下游分子，通過激活S6K1/2和抑制真核轉錄起始因子4E鏈接蛋白1(4E-binding 1,4E-BP1)和4E-BP2參與胰島素的合成,蛋白激酶B誘導的TSC1/TSC2(tuberous sclerosis complex 1/2)復合體磷酸化和去穩定性作用對mTORC1的激活是不可或缺的[31]。

在肥胖和糖尿病個體，mTORC1/S6K信號被慢性激活，細胞學研究也已表明這種慢性激活狀態通過IRS1絲氨酸殘基磷酸化和IRS1降解及抑制IRS1轉錄作用負反饋機制來促進胰島素抵抗[33]。最新研究表明，mTORC1的過度激活與內質網應激相關,內質網應激是JNK通路的激活器[34]。因此，mTORC1/S6K和JNK通路可能協同參與肥胖和糖尿病,小鼠整體剔除S6K1基因能增加能量消耗和消除S6K1誘導的IRS1絲氨酸磷酸化進而減輕肥胖和胰島素抵抗[35],相反,4E-BP1和4E-BP2的系統性失活則呈現相反表型[36]。鑒于胰島素抵抗中mTORC1/S6K信號改變的重要作用,一些試驗也研究了雷帕霉素是否能改善體內胰島素作用。然而，除了個別研究[37]外,大部分研究均表明雷帕霉素并不能改善胰島素抵抗(排除物種的區別外)[38]。一種可能的解釋是雷帕霉素鈍化了胰腺β細胞對胰島素抵抗的適應[39]。對肌肉特異性raptor缺陷小鼠進行雷帕霉素長期治療可能產生營養障礙的有害作用,因此雷帕霉素抑制mTORC1似乎不是逆轉胰島素作用缺陷的有價值的策略。

5 結語

胰島素信號的異常調節是胰島素抵抗發展過程的一個重要因素。在胰島素抵抗狀態過程中,分子靶點和細胞內信號系統的改變已經備受重視，但目前在任何信號通路中尚沒有一個普遍的變異。因此，對糖尿病和胰島素抵抗機制的充分理解需要對胰島素信號和葡萄糖轉運調節的完整過程和功能性結果有一個全面而又深刻的理解,進而為糖尿病和胰島素抵抗的治療提供新的策略。

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