SDF-1/CXCR4軸在肺癌中的表達及意義

2014-03-09 08:20:57綜述任宏軒伍治平審校

醫學綜述 2014年17期

楊斌(綜述)，任宏軒，伍治平(審校)

(昆明醫科大學第三附屬醫院內二科，昆明 650018)

肺癌一直居于惡性腫瘤發病率和病死率的首位，是嚴重威脅人民健康和生命安全的疾病，隨著手術、化療、放療等治療手段的進步，肺癌患者的病死率有所下降，但仍然很高，其5年生存率只有15%，因此尋找新的治療方法是目前的迫切要求[1]。侵襲轉移是造成肺癌治療效果不佳的首要原因，研究肺癌侵襲轉移的分子和細胞機制可以為肺癌的治療提供新的方向。自2001年被發現以來，對趨化因子CXC亞家族受體4(CXC subfamily receptor-4，CXCR4)領域的研究發展非常快。CXCR4是腫瘤細胞穿透細胞外基質、脫離原發部位、侵襲入腫瘤周圍組織的重要因子，并能促進造血干祖細胞的遷徙和歸巢[2]。CXCR4在正常肺組織中表達較低，但在肺癌中的表達較高[3]。目前研究顯示，CXCR4的表達是上皮細胞惡變的一個重要特征。趨化因子及其受體在腫瘤生長、侵襲和轉移中可能發揮著重要作用。

1 趨化因子及其受體的命名和分類

1986年人類首次發現了一種對中性粒細胞有趨化作用的小分子蛋白質，并將這一類結構相似、主要由白細胞分泌的細胞因子命名為趨化因子。CXCR4是一種包含7個跨膜區域，并且能夠與相對應的趨化因子相互作用的G蛋白偶聯受體超家族成員，其可導致靶細胞支架重構，使之牢固黏附于血管內皮細胞并發生定向轉移[4]。大多數趨化因子有4個特異性保守的半胱氨酸，靠近分子N端的前兩個半胱氨酸之間通?？梢圆迦肫渌被釟埢?，借此可將趨化因子劃分為四類，其中插入1個氨基酸殘基的稱為CXC類即α趨化因子，不插入其他氨基酸殘基的稱為CC類，即β趨化因子，僅N端插入1個氨基酸殘基的稱為C類即γ趨化因子，插入3個其他氨基酸殘基的稱為CX3C類，即δ趨化因子[5]。趨化因子受體是一種細胞膜受體，與趨化因子特異性結合后產生磷酸化，啟動細胞信號轉導[6]。

2 基質源因子1/CXCR4生物學軸的基本概念

基質源因子1(stroma derived factor 1，SDF-1)又稱為CXCL12，是目前已知的CXCR4的唯一配體，屬于趨化因子家族中CXC一類，主要由基質細胞、骨髓細胞分泌。趨化因子的表達具有持續性，參與紅細胞的生成、生長發育以及人類免疫缺陷病毒感染等多種生物學過程。人類的SDF-1基因位于第10號染色體的長臂上，有兩個異構體α和β，它們基因編碼不同，但在功能和調節表達方面相似。最近發現了SDF-1的4個新亞型：SDF-1γ、SDF-1d、SDF-1e和SDF-1Φ。目前發現至少有20多種腫瘤細胞表達CXCR4，是腫瘤中表達最多的一種趨化因子受體，各種類型的腫瘤如上皮癌、間葉癌和造血系統來源的腫瘤，都能高表達CXCR4[7]。目前大部分學者認同SDF-1與 CXCR4相互作用的雙位點模型，即兩者的N端相互結合，導致兩者構象發生變化，其中CXCR4的凹槽結合SDF-1的N端后引起跨膜螺旋區的構象變化，引起細胞內信號傳遞、活化，產生趨化運動即細胞向著趨化因子濃度較高的組織器官移動[8]。

3 SDF-1/CXCR4軸與肺癌

3.1SDF-1/CXCR4與肺癌的侵襲和轉移肺癌遠處轉移和白細胞的遷徙有共同點，都是由趨化因子及受體介導的。腫瘤細胞的轉移是一個復雜的、多程序但卻有序的過程，較易發生遠處轉移的部位包括：腦、淋巴結、骨髓、肺和肝臟，分化程度越差往往越容易發生遠處轉移。目前發現上皮細胞高表達CXCR4，其是了解惡性程度及判斷預后的重要因子，并且已經成為評價腫瘤惡性程度的一個參考指標[9]。肺癌的轉移并非是一個隨機的過程，而是有計劃有步驟的過程，CXCR4與SDF-1結合后啟動信號轉導途徑，導致肺癌細胞的黏附及侵襲能力增加，血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量也相應增加，CXCR4 的表達與肺癌的分化水平、分期、病理分型無顯著關系，而與淋巴結是否發生區域轉移有關。SDF-1/CXCR4通過明確腫瘤轉移的靶器官及重塑腫瘤轉移的微環境，分泌肺癌轉移和侵襲所需的生長因子和轉導信號，介導肺癌細胞發生特定靶器官的浸潤和轉移。腫瘤細胞要實現侵襲和轉移，必須穿過由細胞外基質和基膜所構成的屏障。分泌CXCR4的肺癌細胞在SDF-1的趨化作用下，可穿過基質膠、內皮細胞、骨髓間質、成纖維細胞單細胞層進入靶器官。目前研究發現，SDF-1通過與CXCR4/細胞外調節蛋白激酶/核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)體系信號轉導通路結合，使肺癌細胞合成基質金屬蛋白酶，從而破壞阻止腫瘤轉移的生理屏障，增加腫瘤細胞黏附、定植和跨越內皮細胞的能力[10]。肺癌細胞往往高表達CXCR4，而某些器官卻高表達SDF-1，肺癌細胞通過兩者之間的特異性結合力達到特定器官，且SDF-1通過活化抗凋亡因子NF-κB，增加CXCR4的表達，逃避免疫細胞的殺滅，從而增加腫瘤細胞轉移的機會，最終導致肺癌細胞向某一種特定的器官轉移[11]。雖然SDF-1/CXCR4軸介導的肺癌細胞特異性器官的轉移，但并不是唯一的作用因子，肺癌細胞的轉移是受多種趨化因子及其受體的作用，并且肺癌細胞所處的生長環境及內在特性也起著重要的作用，所以肺癌細胞的轉移是一個多因素作用的結果[12]。

3.2SDF-1/CXCR4軸與肺癌新生血管的形成新生血管的形成是肺癌生長和轉移的重要環節，SDF-1/CXCR4軸參與介導肺癌新生血管的生成。SDF-1與CXCR4結合后可以使血管內皮細胞的化學趨向性增強，進而促進血管內皮細胞增殖擴展和出芽生長。在此過程中也介導一些蛋白溶解酶的生成，這些蛋白溶解酶有利于內皮細胞形成向基質外穿透。另外，SDF-1本身也可以趨化內皮細胞祖細胞進入腫瘤組織中，使腫瘤本身形成新血管，從而形成轉移瘤[13]。研究發現，CXCR4基因缺失的小鼠血管發育有缺陷，通過阻斷CXCR4可以抑制小鼠體內腫瘤新生血管的形成[14]。VEGF是調控新生血管生成的重要因子，具有促進血管內皮細胞分裂進而促進血管新生的功能。Salcedo等[15]研究發現，VEGF可以上調人內皮細胞CXCR4的表達水平，同時SDF-1也可以誘導血管內皮細胞表達VEGF。由此可見，SDF-1/CXCR4軸與VEGF可以通過協同作用促進腫瘤新生血管的生成。

4 CXCR4 在肺癌診治中的現狀

通過上述研究可以發現，肺癌的轉移在某種程度上依賴SDF-1/CXCR4軸的作用，采用生物學策略治療腫瘤成為當前腫瘤研究的熱點，因此以SDF-1/CXCR4為靶點對肺癌進行靶向治療有巨大的研究價值。CXCR4小分子拮抗劑和RNA干擾劑是目前研究比較多的靶向治療方法。通常SDF-1/CXCR4在轉移能力較強的肺癌細胞中表達較高，小分子RNA干擾下調肺癌細胞CXCR4的表達后，可以明顯抑制其運動能力和黏附能力[16]。小分子RNA干擾技術不僅可以降低肺癌細胞在體內外的趨化性轉移，亦可以降低腫瘤細胞的增殖速率，從而減少體內原發腫瘤的形成[17]。Miyanishi等[18]研究發現，NF-κB拮抗劑通過下調CXCR4可以抑制腫瘤細胞的侵襲能力。目前CXCR4拮抗劑在人類惡性腫瘤中的臨床應用還很少，其具有潛在的毒副作用，可導致患者造血功能及免疫功能損傷；再者，耐藥性也是CXCR4實際應用過程中的一個比較棘手的問題。

5 小結

目前對于惡性腫瘤的病因仍沒有確切的定論，靶向治療在肺癌治療中取得了前所未有的進步，目前已經成為繼手術、化療、放療、生物治療后腫瘤治療方面的又一革命性的突破。通過上述研究發現，如果能找到有效的SDF-1/CXCR4拮抗劑就可發揮抗腫瘤作用[19]。隨著人們對SDF-1/CXCR4軸的進一步研究，其結構和功能將進一步被闡明，越來越多的能調控CXCR4表達陽性的腫瘤的化合物將會被發現，為肺癌的靶向治療提供更廣闊的前景。

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