MicroRNA在代謝綜合征疾病中的研究進展

劉文秀(綜述)，念 馨，楊慧英(審校)

(昆明醫科大學第一附屬醫院內分泌一科，昆明 650032)

微RNA(microRNA，miRNA)是近年來發現的一類非編碼RNA，廣泛地存在于各種動植物中，對蛋白質的合成過程具有調控作用，參與轉錄后水平調節基因表達，在細胞發生、發育、衰老等多種生理活動中發揮重要的調控作用。近年來研究發現，miRNA與代謝綜合征的發生、發展密切相關[1]。代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂綜合征，主要表現為葡萄糖及脂質代謝異常，伴有胰島素抵抗、高血壓、肥胖和動脈粥樣硬化，其患病率隨年齡的增長而增加，是導致糖尿病和心腦血管疾病的危險因素。

1 miRNA的作用機制

1993年，Lee等[2]在秀麗新小桿線蟲中發現了第一個能時序調控胚胎后期發育的基因lin-4,即為首次發現的miRNA。miRNA是一個由19～25個核苷酸小分子組成的非編碼RNA分子家族，能夠在轉錄和翻譯水平調控基因的表達。miRNA涉及復雜的生物進化過程，包括細胞調控、分化、發展和新陳代謝等各階段，有研究證實目前人類基因組包含有大約1000多個miRNA，它們能調節約人類基因的30%[3]。miRNA的產生首先是由細胞核內編碼miRNA的基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下轉錄得到pri-miRNA(初級轉錄產物)。Pri-miRNA由數千個核苷酸分子組成，它通過RNase Ⅲ核酸內切酶Drosha及其輔酶DGCR8蛋白(雙鏈RNA結合蛋白)/Pasha(dsRNA結合蛋白)加工，將pri-miRNA剪切成具有發夾結構的、長度為70～100個核苷酸分子的miRNA的前體,即pre-miRNA，再通過GTPase Ran(核內小分子GTP結合蛋白)/轉運蛋白5的轉運機制轉運到細胞質中。在Dicer酶的作用下將pre-miRNA剪切成約22 bp的雙鏈結構。經解螺旋酶解螺旋后成為兩條單鏈miRNA分子，其中一條具有5′末端的單鏈被降解，另一條即為成熟的miRNA，它是有功能的單鏈，能與沉默復合體結合，然后與靶mRNA的3′端非翻譯區結合。如果兩者核苷酸序列完全匹配，靶mRNA直接降解；若兩者序列部分匹配，尤其是位于miRNA 5′端的第2至第8個核苷酸處被稱為“種子序列”的核苷酸和靶mRNA匹配完好，靶mRNA轉錄受到抑制[4]。

2 miRNA與糖尿病

胰島細胞和胰島素在糖尿病發生、發展過程中發揮著重要的作用。適當的胰島素分泌對調節血糖、維持血糖的動態平衡是必不可少的。因此，胰島素分泌不足將會導致高血糖進而發展為糖尿病。從小鼠及人類的研究中發現只有很少的一部分miRNA表達與胰島素分泌有關[5-7]。miR-375是胰島組織特異表達的miRNA，是調控胰島素分泌的重要因子，在成熟的β細胞中miR-375的過表達可以抑制葡萄糖誘導胰島素分泌。相反，抑制內源性miR-375的功能則增強胰島素分泌。為了探索miR-375在調節葡萄糖代謝上的作用,Poy等[8]從葡萄糖反應性的MIN6胰島β細胞系和TC-1 α細胞系上克隆了多種miRNA,miR-375在MIN6胰島β細胞上表達最多，經葡萄糖刺激后miR-375水平降低，而miR-375降低可以引起胰島素的分泌。研究證實，重組胰島素樣生長因子1是miR-375的靶目標分子，可調控神經遞質兒茶酚胺的釋放，減少胰島MIN6細胞上的肌侵蛋白的表達，進而導致胰島素分泌減少。另一項研究發現，葡萄糖能下調胰島β細胞中miR-375的轉錄，使磷脂酰肌醇依賴型蛋白激酶1表達量增加，從而促進細胞合成胰島素[9]。miR-375在維持血漿葡萄糖穩態的作用中做出了突出的貢獻,剔除miR-375的小鼠表現出高血糖和葡萄糖不耐受，這種結果的出現是因為增加了α細胞數量和提高了血漿胰高血糖素水平，結果加強了糖原新生和肝葡萄糖的輸出,而β細胞將大量減少，特別是剔除了miR-375的ob/ob基因型小鼠，β細胞的減少更明顯,胰腺代償性增加、胰島素分泌能力減少，結果導致嚴重糖尿病的發生[10]。miR-124a被認為與胰腺的發生及在β細胞的分化過程中起重要的作用，它與基礎胰島素釋放的增加、胰島素胞外分泌的減少有關系[11]。叉頭框A2基因被認為是miR-124a的直接靶基因，是參與β細胞分化、胰島細胞發育、糖代謝和胰島素分泌過程重要的轉錄因子，通過miR-124a可下調包括ATP敏感性的K+通道、內向整流鉀通道Kir6.2、磺酰脲類受體1和胰島素促進因子1等多個與胰島素合成和分泌相關的特異性轉錄因子的表達[12]。其他miRNA在調節胰島素分泌上也有重要的作用，miR-9可通過抑制其靶分子切域家族成員2的表達，上調Rab27a的效應蛋白/突觸樣蛋白4，從而抑制胰島素分泌[13]。miR-103/107在糖尿病誘導的肥胖小鼠的肝臟組織中高表達，對胰島素敏感性有負調節作用，下調miR-103/107的表達水平可以改善血糖動態平衡和胰島素敏感性,而miR-103/107的過表達在肝臟和脂肪組織中能誘導胰島素抵抗和葡萄糖不耐受[14]。miR-30d的高表達使胰島素基因的表達上調。相反，抑制miR-30d的表達將阻止葡萄糖刺激的胰島素基因轉錄過程，胰島素分泌減少[15]。miR-34a和miR-146a可以從糖尿病肥胖小鼠胰島中檢測到，它直接影響了β細胞的生存能力和胰島素胞外分泌，在高濃度的非酯化脂肪酸中長期培養的β細胞中miR-34a和miR-146a的表達水平升高，miR-34a的過表達激活了p53通道，使細胞內分泌顆粒蛋白囊泡相關的膜蛋白2減少、葡萄糖誘導的胰島素分泌下降，并通過在MIN6胰島β1細胞中誘導Bcl-2的表達促進β細胞凋亡[16]。

3 miRNA與胰島素抵抗

胰島素抵抗是代謝綜合征的重要中心環節，當肝臟、骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性和反應性降低時，就出現胰島素抵抗。目前已發現數種miRNA與胰島素抵抗有關。在非肥胖型糖尿病GK大鼠的肥胖組織和骨骼肌中miR-29的表達水平是升高的，將3T3-L1脂肪組織暴露在高糖和高胰島素的環境中miR-29a和miR-29b的表達水平也是上調的，而這種高糖和高胰島素的條件將導致胰島素抵抗的發生[17]。研究發現，miR-29的過表達可能是通過絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化作用抑制胰島素信號從而減少胰島素刺激的葡萄糖攝取實現的，miR-29的靶目標是p85[18]，當miR-29與p85結合，p85就不能激活磷脂酰肌醇3激酶的催化亞單位p110，從而抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶磷酸化，導致跨膜葡萄糖轉運蛋白4攝取葡萄糖減少，血糖升高。胰島素受體底物(insulin receptor substrates,IRS)是胰島素信號通路的重要因子，有研究表明，剔除IRS-1基因的小鼠存在胰島素抵抗,miR-145的過表達直接作用于IRS-1，使與IRS-1結合的蛋白表達水平下調及酪氨酸化水平的降低，從而導致胰島素抵抗[19]。對糖尿病GK小鼠研究發現，其肝臟和脂肪組織中miR-125表達水平是上調的，通過生物信息學預測分析miR-125可能存在導致血糖和脂代謝紊亂的靶基因，上調miR-125的表達水平可能會使其靶基因的表達水平下降從而導致胰島素抵抗[20]。

4 miRNA與脂代謝

脂肪的最主要功能是儲存能量，包括三酰甘油和膽固醇。它們通過與脂蛋白的結合(如低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)來實現其在血液中的運輸，異常的膽固醇和脂平衡是導致心血管疾病的最重要的危險因素。脂肪的調節是通過膽固醇調節元件結合蛋白來完成的。它直接激活了超過30個基因參與的膽固醇、脂肪酸、三酰甘油、磷脂的吸收和合成以及合成這些所需的輔助因子還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸分子。哺乳動物基因組編碼了三種SREBP亞型，分別為SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2，不同的SREBP在特異組織中表達不同。目前已經發現多個miRNA與脂質代謝調節有關，miR-33a和miR-33b能調節體內膽固醇的平衡，被認為是膽固醇和脂肪酸穩態的關鍵調節基因,它們由轉錄因子固醇響應元件結合蛋白基因SREBF2和SREBF1所編碼，協調膽固醇和脂肪酸合成,通過抑制多種基因參與膽固醇運輸和脂肪酸氧化[21]。miR-33有三種靶基因，其中一種是腺苷三磷酸結合盒轉運體A1，能調節高密度脂蛋白的合成和反向膽固醇運輸；另一種是腺苷三磷酸結合盒轉運體G1，能降低膽固醇流出轉化為高密度脂蛋白；還有一種是尼曼匹克蛋白1型,能使膽固醇從溶酶體運輸到組織中去[22]。miR-33通過以上三種靶基因調節膽固醇的運輸途徑。動物實驗顯示，抑制miR-33a能刺激膽固醇轉化為載脂蛋白A1導致血漿高密度脂蛋白升高，而極低密度脂蛋白水平降低[23]。miR-122是第一個被證實參與脂質調節的miRNA，是目前確定在肝組織中含量最豐富的一個miRNA，占肝中總miRNA的70%，對維護肝細胞的表型和膽固醇與脂肪酸代謝方面扮演著一個突出的角色[24]。在小鼠實驗中,miR-122表達抑制可導致總血漿膽固醇水平持續地減少,增加肝脂肪酸氧化,減少肝脂肪酸和膽固醇的合成率，最終可使高密度脂蛋白和載脂蛋白A1增加，而低密度脂蛋白和載脂蛋白B減少[25]。miR-370能使miR-122表達水平降低，影響脂肪合成,miR-370的直接作用靶點為肉堿棕櫚酰轉移酶1α，通過減少肉堿棕櫚酰轉移酶1α基因表達降低脂肪β氧化效率。還可通過調節固醇調節元件結合蛋白1c、二酰基甘油酰基轉移酶2，影響肝臟中三酰甘油蓄積，間接調控脂代謝相關基因的表達[26]。

肥胖是心血管疾病的危險因素，與代謝綜合征密切相關。過多的脂肪組織釋放非酯化脂肪酸、細胞因子、纖溶酶原激活劑抑制物1能誘發胰島素抵抗和糖尿病。脂肪組織分為兩大類：一類為白色脂肪組織，具有儲存脂肪、保持體溫和參與脂肪代謝的功能；另一類是棕色脂肪組織，主要與能量代謝有關。正常的脂肪組織涉及調控的轉錄因子有過氧化物酶體增殖物激活受體γ及其激活劑過氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1α、CCAAT框/增強子結合蛋白α和鋅指轉錄因子,在脂肪細胞的分化中起到關鍵的作用。迄今發現，與人類脂肪細胞分化相關的miRNA主要為miR-143和miR-27b。miR-143在脂肪細胞分化成熟階段表達上調，其靶基因是細胞外信號調節激酶5，miR-143過表達可下調細胞外信號調節激酶5，從而促進脂肪細胞分化[27]。miR-27b過表達直接作用于過氧化物酶體增殖物活化受體γ,通過抑制過氧化物酶體增殖物活化受體γ蛋白水平來抑制人脂肪細胞的形成[28]。在動物肥胖模型中發現，miRNA在棕色脂肪細胞分化上與肥胖相關的基因表達水平改變有關[29]。

5 miRNA與動脈粥樣硬化

近年來有學者將動脈粥樣硬化與代謝綜合征聯系在一起，血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發病的關鍵初始環節，許多心血管疾病和冠狀動脈事件的發生都與血管內皮功能障礙密切相關。miRNA與血管內皮細胞功能障礙有關，剔除Dicer和Drosha可影響多種重要血管生成因子的表達，如血管生成素2、血管內皮細胞生長因子受體2、一氧化氮合酶3等，并降低內皮細胞的增殖和遷移[30]。研究發現，多種miRNA在內皮細胞中呈特異性表達，如miR-126，miR-221，miR-222，miR-130a、let-7 家族、miR-21和miR-27b在血管內皮細胞中呈高表達。平滑肌細胞的去分化、遷移、增殖和凋亡已被證實在動脈粥樣硬化的發展中起重要作用，miR-145在平滑肌細胞中的表達有選擇性，而且miR-145的表達與平滑肌細胞的分化型基因標志物平滑肌α-肌動蛋白和平滑肌肌球蛋白重鏈表達一致[31]。已發現鋅指轉錄因子5、鋅指轉錄因子4和鈣調節蛋白激酶Ⅱδ是miR-145調節平滑肌細胞功能的重要靶基因[32]。miR-143是平滑肌細胞生物行為中另外一個重要的miRNA，它通過ETS結構域蛋白和抑制血管緊張素轉換酶抑制劑能逆轉血管功能障礙和基因表達，是一種管理平滑肌細胞增殖的重要調控基因。miR-21是平滑肌細胞增殖和凋亡的重要調節者，miR-21表達上調能促進平滑肌細胞增殖，而平滑肌細胞增殖能力下降將增加其凋亡，miR-21對平滑肌細胞進行調控的靶基因是張力蛋白同源10q丟失的磷酸酶基因和程序性細胞死亡因子4[33]。miR-221和miR-222在平滑肌去分化中有突出的貢獻，它經由靶基因p27和p57途徑促進平滑肌細胞的增殖和遷移，是一種重要的促增殖miRNA[34]。

6 miRNA與高血壓

高血壓是一個復雜的多因素的疾病，它的發展基于遺傳易患性和環境因素。長期暴露于高管腔壓力下可導致內皮細胞的活化,炎癥和促凝血的介質的釋放,中性粒細胞和血小板黏附，從而導致血管舒張，血管壁擴張，血壓升高，因此內皮功能障礙與高血壓密切相關。已有研究表明，miRNA在內皮功能障礙和減少容量血管生成中發揮重要作用[30,35-36]。miR-126已經被證實是內皮細胞特異的miRNA，通過抑制血管生成的血管內皮生長因子激酶，如SPRED-1(一種Ras/Map激酶信號通路的細胞內的抑制劑)和(或)磷脂酰肌醇3-激酶控制內皮反應,調節血管細胞黏附分子1的表達，還能通過內皮細胞凋亡小體,釋放出趨化因子CXCL12(又稱基質細胞衍生因子)，防止細胞凋亡和動員內皮祖細胞[37]。有研究表明，衰老的內皮細胞可能導致高血壓，miR-217被發現直接參與內皮細胞衰老過程，通過影響沉默信息調節1的表達,導致叉頭框蛋白O1抗體和內皮一氧化氮合酶功能損失[38]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統通過影響血管收縮力，血管阻力和血管容量在血壓監管中起到必不可少的作用。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活是高血壓主要的一個發病機制，已被證實miRNA與腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關，miR-155能調節血管緊張素Ⅱ受體1型的表達[39]，并且其水平與血壓高低呈負相關[40]。在心臟和血管平滑肌細胞中鹽皮質激素醛固酮可導致細胞肥厚效應，這種途徑是激活T細胞活化核因子C3和心肌素的核因子所致，兩者正是miR-9的靶目標分子，心肌素表達增加刺激醛固酮的反應，T細胞活化核因子C3和心肌素的啟動子區域綁定進一步刺激它的表達，miR-9能抑制心肌素的表達，結果降低肥厚性刺激，逆轉心血管系統中肥厚的細胞[41]。鹽皮質激素受體基因能通過促進鈉水潴留,調節交感神經活性和血容量來控制血壓，miR-124和miR-135可能抑制鹽皮質激素受體基因調控腎素-血管緊張素-醛固酮系統從而調節血壓[42]。有報道,miR-200a、miR-200b、miR-141、miR-429、miR-205、miR-192在高血壓患者中的表達水平增加，并且上調的程度與疾病的嚴重程度相關，然而這些miRNA在疾病病理學上的作用還有待進一步研究[43]。

7 展 望

代謝綜合征是導致糖尿病和心腦血管疾病的危險因素，已成為內分泌與心血管疾病醫師共同關注的熱點，尋找新的生物標志物對早期疾病診斷非常必要。miRNA可在血液、尿液等體液中穩定存在并可檢測出來，因此血清miRNA有望在臨床上成為代謝綜合征的診斷和預后的分子標志物。鑒別多樣化的miRNA在代謝綜合征疾病中的特異表達，有望通過補充表達下調的miRNA和抑制過多表達的miRNA來治療疾病。

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