超聲引導經皮細針穿刺無水乙醇注射治療甲狀腺腫塊研究進展

黃 鵬(綜述)，常 實(審校)

(中南大學湘雅醫院普外科，長沙 410008)

甲狀腺腫塊越來越成為威脅人們生活質量的疾病之一，其發病率呈逐年上升的趨勢。傳統上甲狀腺腫塊的治療包括口服甲狀腺激素抑制療法及手術切除治療，然而口服甲狀腺激素療效并不理想，且不良反應較多。但是，是否手術切除甲狀腺腫塊需要根據腫塊本身的性質決定，并且手術治療存在風險大、費用高、瘢痕殘留影響美觀等不足,尤其是多發性腫塊,反復手術不僅給患者帶來極大的痛苦,也易帶來甲狀腺功能減退、聲音嘶啞、繼發性甲狀旁腺功能低下等更為嚴重的并發癥。近年來，超聲介導無水乙醇注射治療(percutaneous ethanol injection therapy,PEI)具有創傷小、并發癥少、價格低廉及不影響外觀等特征，廣泛應用于多種甲狀腺腫塊的治療。PEI的主要原理是通過無水乙醇造成細胞脫水，從而使瘤體組織壞死、蛋白質凝固變性及小血管栓塞,產生無菌性炎癥，使組織纖維化從而縮小甲狀腺結節的體積，達到治療效果[1]。

1 治療方法

患者采取平臥位，頸下墊枕頭將頭后伸，充分暴露頸前區，超聲操作者坐在病床的一側，穿刺操作者站在患者的頭側。常規消毒，超聲引導定位穿刺，用帶內芯的22G腰穿針刺入囊腔或結節[2](也有用20 mL注射器針筒套上7號針頭[3])；拔出內芯，抽盡囊內液體(實性結節需回抽檢查有無回血)；注射0.5～1 mL麻醉劑麻醉整個區域，并且可以獲得一個清晰的針尖顯影；注入無水乙醇，注入量為抽出囊液量的1/4(治療甲狀腺實性包塊時注入量約為腺瘤體積的1/3)。注入的無水乙醇迅速擴散形成一個高亮影并且很快消失；再次注入0.5～1 mL麻醉劑，拔出穿刺針前插入穿刺針內芯可以防止乙醇沿針管反向擴散引起不必要的痛苦，然后拔出穿刺針[3]。穿刺過程中，讓患者發聲，目的是在發生喉返神經化學刺激時立即暫停治療。PEI治療結束后讓患者站立并局部壓迫3～5 min后再次消毒并用敷料覆蓋傷口，觀察20 min后方可離去。術后1周進行復查，腫塊直徑<1 cm或消失為治愈；腫塊體積較治療前縮小>50%為有效；體積縮小<50%為無效[4]，效果不佳可以重復PEI治療。治療后需要長期隨訪觀察，隨訪通常在術后的3、6、12個月執行，之后一年復查一次。隨訪內容一般包括：結節的大小、血流信號、甲狀腺功能，甲狀旁腺激素及甲狀腺球蛋白水平。

2 常見并發癥

PEI治療甲狀腺腫塊是相對安全的，常見的并發癥包括：①疼痛，可放射至耳后，一般數小時至數天內癥狀消失，可能由穿刺及無水乙醇燒灼引起[4]；②出血及血腫，無水乙醇的蛋白凝固作用具有較好的止血效果，出血常因超聲引導不當而損傷血管，或者患者本身正在服用某些抗凝藥物導致凝血功能異常；③一過性發音困難，注射后短時間內結節體積增大壓迫喉返神經或因無水乙醇泄露化學刺激喉返神經引起，但都在3個月內自己恢復或經低劑量的潑尼松龍治療后恢復[5]；④膿腫，可能因為穿刺過程中無菌操作不當；⑤Graves眼征，非常少見，有文獻報道3例無毒性甲狀腺結節經PEI治療后出現Graves病，并且有1例發展為Graves眼征[6]。目前出現該并發癥的機制尚不明確，研究者推測可能是PEI治療時損傷了甲狀腺組織，促甲狀腺素受體蛋白等抗原物質大量釋放，這些物質激活了針對甲狀腺本身及眼眶內軟組織的自身免疫炎性反應，進而引起Graves病和Graves眼征。綜上所述，治療前根據超聲圖像選擇合適病例、治療中根據超聲圖像確定乙醇注入量、注射后反復抽吸沖洗可以減少操作失敗及術后并發癥[7]。

3 PEI的應用

3.1甲狀腺囊腫及假性囊腫 甲狀腺囊腫是常見的甲狀腺良性包塊，患者常因甲狀腺突然腫大或壓迫癥狀而就診。部分患者甲狀腺囊腫巨大，影響美觀。治療甲狀腺囊腫通常的方法是手術切除，但其創傷大，費用高，易復發且并發癥多，并發癥如喉返神經損傷、甲狀腺功能低下、手術瘢痕等[8]。

近年來，由于PEI可以有效減少囊性結節體積，復發率低，并發癥少，操作簡單及費用低廉，國內外越來越多的醫療機構使用PEI治療甲狀腺囊腫及假性囊腫，且取得非常好的效果[9]。Jayesh等[10]為15例甲狀腺囊腫患者做了超聲引導PEI治療；術后隨訪3個月，發現4例(26.6%)囊腫完全消失，9例(60%)甲狀腺囊腫體積的縮小有顯著差異，只有2例囊腫體積未發生有意義的變化，這2例患者囊腫的體積>20 mL；所有的治療患者均未出現并發癥，因此認為PEI對于治療體積<20 mL的甲狀腺囊腫安全有效，對于體積>20 mL的甲狀腺囊腫需要注射更多的無水乙醇,且需要更長的隨訪周期。Raggiunti等[5]對109例甲狀腺囊腫或假性囊腫患者行PEI治療，并進行為期7年的隨訪，其中100例患者甲狀腺功能良好，7例出現潛在性的甲狀腺功能亢進(甲亢)，另外2例被證實為甲亢；PEI治療后12個月囊腫體積平均縮小82.6%(P<0.001),且有統計學意義，甲狀腺功能正常的囊腫體積縮小(87.7%)比甲亢者體積縮小(61.2%)更明顯；PEI治療后84個月囊腫體積平均縮小93.03%(P<0.001)；治療過程中2例患者發生無水乙醇泄露而出現短暫性的發音困難，其中1例由于在穿刺過程中有吞咽動作引起，并且在24 h內完全恢復，另1例由于超聲引導不佳導致注射的乙醇向結節后方及下極甲狀腺泄露，化學刺激同側的喉返神經引起嚴重的語言障礙，經過15 d低劑量潑尼松龍治療后，損傷的喉返神經和語音障礙在5個星期內完全恢復。國內應用無水乙醇注射治療甲狀腺囊腫的報道也越來越多。有報道對39例共44個囊腫行PEI治療，有效率為94.87%(37/39),其中36例體積縮減率>90%，顯著有效率為92.31%(36/39)；無效的2例中1例因為出血而終止治療，另1例穿刺成功后無法抽出液體，考慮為膠凍樣液體后終止治療[11]。國內研究報道中提到的術后并發癥也較少，僅幾例發生過出血，部分患者出現不同程度局部疼痛，無喉返神經損傷、感染、窒息等并發癥發生[11]。通過觀察細針穿刺細胞涂片中的濾泡上皮細胞、染色背景、細胞多形態、核/質比率、核仁形態、巨噬細胞、多核巨細胞及有絲分裂等對甲狀腺腺瘤或者囊腫患者PEI治療前后的細胞形態學變化進行比較，發現PEI治療前后僅多核巨細胞增加及在影像學上存在壞死組織的陰影，與其他的治療方式相比，如化學藥物治療或放射治療，PEI治療后并無異常的細胞學形態改變，因此證明PEI治療甲狀腺囊腫及假性囊腫是安全及有效的方法，并且對復發性甲狀腺囊腫安全有效[12]。

3.2孤立性良性甲狀腺結節 甲狀腺結節是臨床極為常見的疾病，臨床發病率高達8%[13]。對于無毒性的孤立性良性甲狀腺結節的治療方法通常根據結節的大小及有無臨床癥狀而決定，包括內科激素抑制治療和手術切除治療，內科激素治療療效欠佳且易導致甲狀腺功能異常，現已逐步被淘汰。手術切除治療無論是局部切除還是腺葉切除都有較大的創傷，不易被患者所接受。近年來國內外有研究報道，采用PEI治療良性甲狀腺結節顯示出良好的治療效果[2,4,14-17]。最新的一項研究對27例患者的30個孤立性甲狀腺結節進行PEI治療，結果16個結節體積縮小超過90%，2個結節體積縮小為50%～90%，5個結節體積縮小僅為10%～50%，另外7個結節體積未發生變化或僅有少量縮小，統計分析后發現PEI治療成功率與結節內血流信號及回聲強度的變化有密切聯系，與結節的大小、囊性成分的比率、乙醇注入量及治療次數無關[16]。應用彩色多普勒超聲發現在PEI過程中，豐富的血流會將已經注入的無水乙醇沖洗掉。無水乙醇必須長時間停留在結節內才能引起細胞脫水，使瘤體組織壞死、蛋白質凝固變性及小血管栓塞，從而達到治療的效果，因此血流信號越強的結節PEI治療效果越差。所以，多普勒超聲提示為低血流信號的良性甲狀腺結節，PEI可以作為一線治療方法[16]。國內有研究者對112例甲狀腺單發結節進行PEI治療并長期隨訪，無論甲狀腺腺瘤是否有囊性變，無水乙醇治療均有顯著療效,且隨訪時間越長，結節縮小越明顯，其有效率及治愈率均增加[4]。在此研究中，術后有3例發生一過性聲音嘶啞且3個月內均完全恢復，大部分患者注射過程中有局部疼痛，且可放射至耳后，一般數小時至數天內癥狀消失，未發生面部癱瘓、局部不適及大出血等并發癥[4]。研究證實,采用超聲引導下無水乙醇局部注射治療單發性甲狀腺腺瘤,療效確切可靠,創傷小,并發癥少,便于推廣,為患者提供了一種有效的治療方法[18]。對于年老體弱不具備手術條件者,或擔心手術瘢痕影響美觀者,該方法不失為最佳選擇。如果PEI治療效果不理想而需手術者，不會增加手術治療的難度。

3.3分化良好類型甲狀腺癌術后復發 分化良好的甲狀腺癌在過去的數十年里一直呈逐步增長的趨勢。由于術后隨訪機制的改進及甲狀腺球蛋白檢測，發現甲狀腺癌術后復發率也在增長。與其他類型的惡性腫瘤相比，甲狀腺癌預后較好，但是甲狀腺癌復發率高達30%(89/295)，且絕大部分在首次手術后10年內復發，且在過去的50年內復發率都相對穩定[19]。傳統上對甲狀腺癌復發的治療包括觀察監測、131I治療、手術切除復發區域、體外放射治療[8]。甲狀腺癌術后發生頸部淋巴結轉移或者遠處轉移，通常主要的治療是131I治療，但是放射碘對于根除淋巴結轉移無效。反復的頸部淋巴結探查是一項很困難的事情，手術增加了創傷及并發癥發生的概率，同時也增加了患者的經濟負擔。近些年，由于有很好的治療前景，PEI治療甲狀腺癌術后復發在全球范圍越來越流行。Heilo等[20]對63例甲狀腺乳頭狀癌術后患者的共109個淋巴結進行了PEI治療，癌轉移的淋巴結經細針穿刺細胞學涂片技術或檢測穿刺針沖洗液上的甲狀腺球蛋白水平而確診；109個淋巴結有46個位于Ⅵ區、3個位于Ⅶ區、37個位于Ⅳ區、11個位于Ⅲ區、4個位于Ⅴa區、3個位于Ⅴb區、3個位于Ⅱa區、1個位于Ⅱb區和1個位于咽旁；PEI治療后101個癌轉移淋巴結有反應(93%)，其中92個淋巴結完全消失(84%)，9個部分消失，另外有2個淋巴結沒有反應、4個淋巴結病情有進展，此研究未出現任何并發癥。也有報道將PEI作為分化良好類型甲狀腺癌切除術后局部復發的補救治療[9]。長期的隨訪證據表明，PEI對于分化良好類型的甲狀腺癌的治療是安全和有效的。

3.4甲狀腺高功能腺瘤 甲狀腺高功能腺瘤是甲狀腺內單發或多發的結節不依賴促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)自主分泌甲狀腺激素，從而引起甲亢癥狀的一類疾病。甲亢癥狀通常是輕度或者是中度的。由于病程緩慢，患者往往長期表現為正常的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)和低水平的TSH等邊緣甲亢癥狀。對于心律不齊或有心力衰竭的老年患者和甲亢風險增加的年輕患者均應早期治療。甲狀腺高功能腺瘤常規的治療包括放射碘治療和手術治療，兩者都有引起甲狀腺功能低下的風險，手術治療還可能導致聲帶受損和甲狀旁腺功能低下。Tarantino等[21]對125例患者的127個甲狀腺高功能腺瘤進行了PEI治療，并且對其長期療效進行了隨訪和評估；125例患者腺瘤體積為1.2～90 mL(平均10.3 mL)，每例患者接受了1～11次PEI治療(平均3.9次)，治療效果根據術后超聲結果、核素掃描、FT3、FT4及TSH等結果進行判定，隨訪9～144個月。結果，2例因疼痛終止治療，122例接受PEI治療的患者術后FT3、FT4及TSH全部正常；113例患者完全治愈(93%)，9例有部分殘余。并發癥的發生率為3.2%(2例暫時性的發音困難，1例血腫、1例膿腫)。隨訪過程中有4例分別在第12、18、18、48個月出現新的高功能腺瘤，但是目前所有的患者甲狀腺功能均正常，因此認為PEI是治療甲狀腺高功能腺瘤安全和有效的方法，并且對于體積>30 mL的甲狀腺結節依然有效。

3.5甲狀旁腺瘤 也有報道將PEI技術應用到一些不宜手術的甲狀旁腺瘤的治療[22]。甲狀旁腺瘤是引起原發性甲狀旁腺功能亢進癥的主要原因之一，臨床上通常表現為腎結石、骨痛、腹脹、惡心和疲乏軟弱等。雙相99Tcm-甲氧基異丁基異腈掃描的應用將探查甲狀旁腺瘤的靈敏度和特異度分別上升至82%～100%及89%～100%[23]。雙側頸部探查手術一直是治療甲狀旁腺瘤的金標準，但是在甲狀旁腺術后的復發、腺內型甲狀旁腺瘤或患者臨床狀態不佳等情況時，手術治療相對困難。PEI可以縮小腺瘤的體積和緩解臨床癥狀，因而可以在手術條件不理想的時候代替手術治療[22]。Ahmad等[22]應用雙相99Tcm-甲氧基異丁基異腈掃描確定甲狀旁腺位置后，在超聲定位下對左側單個甲狀旁腺瘤行PEI治療，結果瘤體顯著縮小，從21.1 mm×13.7 mm縮小至20.6 mm×10.3 mm，血清鈣水平從4.49 mmol/L降到2.12 mmol/L(正常標準2.03～2.54 mmol/L),甲狀旁腺激素從9.69×105pg/L降至3.11×105pg/L[正常標準(0.16～0.87)×105pg/L]，血流信號也明顯減少。

盡管術前定位及術中監測甲狀旁腺激素提高了手術的成功率，但是復發和持續過高的繼發性甲狀旁腺功能亢進仍然不可避免。有報道將PEI應用于復發性或持續性繼發性甲狀旁腺功能亢進患者行甲狀旁腺次全切除后的治療[24]。研究中49例經過次全切除手術或再次手術后復發性或持續性繼發性甲狀旁腺功能亢進的患者進行PEI治療，甲狀旁腺激素<3.0×105pg/L視為治療成功，并將PEI治療前后的骨密度改善情況及并發癥進行比較，結果復發組中89.3%(25/28)治療成功，持續組中95.2%(20/21)治療成功。并發癥表現為低鈣血癥，復發組比持續組更為常見[24]。綜上所述，無論是哪種類型的繼發性甲狀旁腺功能亢進，只要能夠被超聲檢測到，PEI治療都可以取得滿意的治療效果，PEI治療結合次全切除術是治療繼發性甲狀旁腺功能亢進最佳的組合。

4 結語與展望

PEI可以有效減少甲狀腺結節體積，具有復發率低，并發癥少及美觀等優點，且操作簡單，所以在甲狀腺腫塊治療中的應用值得關注。由于在門診即可執行，因此不需要住院，節省了大量費用，PEI已經成為治療甲狀腺囊腫及假性囊腫非常有效的方法。近年來，PEI在甲狀腺腫塊上的應用研究已經取得了可喜的進展，應用范圍越來越廣，不僅可以用于甲狀腺良性結節或冷結節[25-26]，也可以用于甲狀腺惡性腫塊復發的治療，甚至有應用于甲狀旁腺瘤的治療。隨著隨訪時間的延長，PEI治療甲狀腺腫塊的優劣會慢慢被發現，因此把握好PEI治療的適應證，掌握好PEI治療的核心，才可以更好地發揮PEI治療的優勢，使患者獲得更好的治療效果，達到最終治愈的目標。

[1] Bennedbaek FN,Hegedus L.Percutaneous ethanol injection therapy in benign solitary solid cold thyroid nodules:a randomized trial comparing one injection with three injections[J].Thyroid,1999,9(3):225-233.

[2] 王久善.超聲引導無水乙醇注射治療甲狀腺良性瘤的療效觀察[J].中外醫學研究,2012,10(8):27.

[3] 龔金玲,楊希,王曉燕,等.超聲引導下經皮穿刺無水乙醇治療甲狀腺腺瘤的臨床價值[J].臨床超聲醫學雜志,2011,13(5):338-340.

[4] 唐偉,劉超,武曉泓,等.超聲引導無水乙醇注射治療單發性甲狀腺腺瘤的效果觀察[J].中華超聲影像學雜志,2003,12(11):39-42.

[5] Raggiunti B,Fiore G,Mongia A,etal.A 7-year follow-up of patients with thyroid cysts and pseudocysts treated with percutaneous ethanol injection:volume change and cost analysis[J].J Ultrasound,2009,12(3):107-111.

[6] Regalbuto C,Le Moli R,Muscia V,etal.Severe Graves′ ophthalmopathy after percutaneous ethanol injection in a nontoxic thyroid nodule[J].Thyroid,2012,22(2):210-213.

[7] 卓俊驊,章建全,劉新華,等.改良超聲引導經皮注射無水乙醇治療囊性甲狀腺腺瘤[J].第二軍醫大學學報,2003,24(8):887-889.

[8] Magarey MJ,Freeman JL.Recurrent well-differentiated thyroid carcinoma[J].Oral Oncol,2013,49(7):689-694.

[9] 文重遠,陳孝義,包艷,等.超聲引導無水乙醇注射治療甲狀腺良性包塊的臨床觀察[J].武漢大學學報:醫學版,2005,26(6):74-76.

[10] Jayesh SR,Mehta P,Cherian MP,etal.Efficacy and safety of USG-guided ethanol sclerotherapy in cystic thyroid nodules[J].Indian J Radiol Imaging,2009,19(3):199-202.

[11] 蔡文佳,董寶瑋,梁萍,等.超聲引導下經皮穿刺無水乙醇注射治療甲狀腺囊腫的并發癥分析[J].中國介入影像與治療學,2013,10(2):73-76.

[12] 袁慶新,武曉泓,劉超,等.B超導向無水乙醇注射治療復發性甲狀腺囊腫的療效觀察[J].江蘇醫藥,2004,30(3):187-189.

[13] Tan GH,Gharib H.Thyroid incidentalomas:management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging[J].Ann Intern Med,1997,126(3):226-231.

[14] Kim J H,Lee HK,Lee JH,etal.Efficacy of sonographically guided percutaneous ethanol injection for treatment of thyroid cysts versus solid thyroid nodules[J].AJR Am J Roentgenol,2003,180(6):1723-1726.

[15] Guglielmi R,Pacella CM,Bianchini A,etal.Percutaneous ethanol injection treatment in benign thyroid lesions:role and efficacy[J].Thyroid,2004,14(2):125-131.

[16] Kim DW,Rho MH,Park HJ,etal.Ultrasonography-guided ethanol ablation of predominantly solid thyroid nodules:a preliminary study for factors that predict the outcome[J].Br J Radiol,2012,85(1015):930-936.

[17] 李伯義,呂國榮,陳國瑞,等.超聲導向無水酒精注射治療甲狀腺良性結節療效的觀察[J].中華內分泌代謝雜志,1999,15(6):50.

[18] 胡劍彬.超聲引導下無水乙醇注射治療甲狀腺腺瘤的療效觀察[J].現代醫藥衛生,2008,24(23):3580-3581.

[19] Shen WT,Ogawa L,Ruan D,etal.Central neck lymph node dissection for papillary thyroid cancer:comparison of complication and recurrence rates in 295 initial dissections and reoperations[J].Arch Surg,2010,145(3):272-275.

[20] Heilo A,Sigstad E,Fagerlid KH,etal.Efficacy of ultrasound-guided percutaneous ethanol injection treatment in patients with a limited number of metastatic cervical lymph nodes from papillary thyroid carcinoma[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(9):2750-2755.

[21] Tarantino L,Francica G,Sordelli I,etal.Percutaneous ethanol injection of hyperfunctioning thyroid nodules:long-term follow-up in 125 patients[J].AJR Am J Roentgenol,2008,190(3):800-808.

[22] Ahmad S,Jielani AA,Khan K,etal.Dual phase MIBI scintigraphy in diagnosis of parathyroid adenoma followed by ultrasound guided percutaneous alcoholic ablation[J].J Ayub Med Coll Abbottabad,2008,20(3):149-151.

[23] McHenry CR,Lee K,Saadey J,etal.Parathyroid localization with technetium-99m-sestamibi:a prospective evaluation[J].J Am Coll Surg,1996,183(1):25-30.

[24] Chen HH,Lin CJ,Wu CJ,etal.Chemical ablation of recurrent and persistent secondary hyperparathyroidism after subtotal parathyroidectomy[J].Ann Surg,2011,253(4):786-790.

[25] 牛麗娟,李洪林,李正江,等.超聲引導下經皮穿刺注射無水乙醇治療甲狀腺良性病變[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2008,43(6):428-431.

[26] 劉超,武曉泓,李倩,等.B超導向無水乙醇介入治療良性甲狀腺冷結節的臨床評價[J].中國實用內科雜志,2004,24(7):419-420.