1例靜脈竇血栓患者的藥學監護

楊飛,齊曉漣

(1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科,北京 100053;2.蘭州大學第二醫院藥學部,蘭州 730030)

1例靜脈竇血栓患者的藥學監護

楊飛1,2,齊曉漣1

(1.首都醫科大學宣武醫院藥劑科,北京 100053;2.蘭州大學第二醫院藥學部,蘭州 730030)

目的 探討臨床藥師在靜脈竇血栓患者個體化抗凝治療中的作用。方法通過監測國際化標準比值(INR),分析影響華法林抗凝作用的因素及患者在華法林抗凝治療中容易出現的不良反應。結果臨床藥師通過對患者進行個體化華法林用藥教育可降低不良反應的發生,增加長期抗凝效果。結論影響華法林抗凝作用的因素較多,藥師應積極開展合理有效的藥學服務,提高患者生活質量具有重要意義。

抗凝藥物;藥學監護;靜脈竇血栓

顱內靜脈系統血栓(cerebral venous thrombosis, CVT)是由多種病因導致的以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為主要特征的一組特殊類型的系統血管病。任何年齡均可發病,但多見于老年人和產褥期婦女。其病因、病變部位不同,臨床癥狀各異,常見癥狀表現為高顱壓癥狀、卒中癥狀及腦病癥狀,診斷和治療手段也與動脈血栓形成不同。根據《歐洲指南》[1-2]及《中國腦血管病診治指南》[3],在處理感染、顱高壓、補液等病因治療、對癥治療的同時,應及早給予抗凝治療,阻止血栓形成和繼續發展,預防肺栓塞,抗凝無效時需行抗栓治療。臨床藥師在實踐中應密切觀察患者病情,在抗凝藥的使用、抗凝藥與其他藥物的相互作用、不良反應監測及患者教育等方面發揮作用。筆者通過總結1例靜脈竇血栓患者全程化藥學監護工作,以期為臨床藥師參與抗凝藥的藥學服務積累經驗。

1 病例介紹

患者,女,32歲,體質量65 kg,主因頭痛19 d,雙下肢無力,視物不清3 d入院。患者于19 d前(2011年8月29日)出現全頭脹痛,為中等強度搏動性疼痛,以枕部為主,伴頸部發僵,平躺休息時頭痛減輕,坐起時癥狀加重。18 d前(2011年8月30日)患者突然出現四肢抽搐,雙眼上翻,伴意識不清,于當地醫院就診。頭顱磁共振示側額葉、頂葉及枕葉異常信號,不除外靜脈性梗死,予丙戊酸鈉片0.2 g,tid,po,患者未再出現抽搐,頭痛癥狀略減輕。3 d前(2011年9月14日)患者出現頭暈、視物不清,視物重影及雙下肢無力,行走不穩,自覺胸憋,氣短,診斷為靜脈竇血栓(上矢狀竇)、雙側額頂葉靜脈性腦梗死、剖宮產術后,遂在我院急診予以低分子肝素鈉注射液、卡馬西平片、甘露醇注射液治療,患者視物重影完全緩解,頭痛頭暈、視物不清及雙下肢無力好轉,為求進一步診治收入院。患者于20 d前(2011年8月28日)剖宮產一女嬰。否認高血壓、糖尿病、冠心病。

體檢:體溫(T)37.4℃,脈搏(P)80次·min-1,呼吸(R)20次·min-1,血壓(blood pressure,BP)145/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體檢:神志清楚,語言流利,雙瞳孔等大等圓,對光反應靈敏,雙眼四周活動自如,余顱神經(-),肱三頭肌腱反射(+++),雙膝腱反射(+++),眼底為雙視乳頭水腫,雙巴氏征(-),頸軟,腦膜刺激征(-)。實驗室檢查:腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)常規:無色透明,細胞數80× 106·L-1,白細胞(white blood cell,WBC)0,CSF生化:糖(sugar,sg)54mg·dL-1,氯(chlorine,Cl) 114 mmol·L-1,蛋白(protein,pro)43 mg·dL-1,CSF查隱球菌、抗酸染色、革蘭染色:未見細菌,染色陰性。頭顱磁共振:雙額葉、頂葉及枕葉異常信號,不除外靜脈性梗死。頭顱磁共振靜脈成像(magnetic resonance venography,MRV):上矢狀竇偏后上方竇腔顯影略不規整,不除外靜脈竇血栓。頭顱CT:左頂葉異常密度影。入院診斷:靜脈竇血栓(上矢狀竇)、雙側額頂葉靜脈性梗死、剖宮產術后、潛伏梅毒。

2 主要治療經過

入院第1天:T37.2℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP145/90 mmHg。患者頭痛頭暈、視物不清及雙下肢無力,無惡心嘔吐。考慮患者靜脈竇血栓診斷明確,給予甘露醇注射液125 mL,靜脈滴注, q6h;低分子肝素鈉注射液0.4 mL,皮下注射,q12h;卡馬西平片0.2 g,po,q12h,同時行補液降低血黏度。入院第一天凝血功能:國際標準化比值(internationalnormalized ratio,INR)0.98,活化部分凝血酶時間(activeated partial thrmboplastin time,APTT)33.9 s。

入院第2天:T37.4℃,P 86次·min-1,R 18次·min-1,BP 140/90 mmHg。頭痛減輕,無其他不適。當日凝血功能回報:INR 1.89,APTT 47.1 s。繼續給予低分子肝素鈉注射液皮下注射抗凝治療,并根據INR開始華法林鈉片3 mg,po,qd,抗凝治療。藥師提醒醫師注意監測患者凝血功能、血小板及肝、腎功能,維持水、電解質平衡。

入院第3天:T37℃,P84次·min-1,R 20次·min-1,BP 145/90 mmHg。頭痛較前減輕,無發熱嘔吐及視物重影。因患者有雙側額頂葉靜脈性梗死,給予馬來酸桂哌齊特注射液聯合舒血寧注射液改善循環治療。當日凝血功能:INR 1.98,APTT 48.6 s。患者大便常規檢查:潛血(+),傳染病:梅毒螺旋體特異性抗體6.51(+),低分子肝素與華法林需重疊3 d,藥師提醒醫師明日可停用低分子肝素鈉,患者大便常規檢查潛血(+),藥師考慮可能與產后產道出血有關,需繼續監測,防止出血風險,繼續復查傳染病。

入院第4天:T36.8℃,P82次·min-1,R 20次·min-1,BP 123/70 mmHg。患者訴偶有頭痛、頭暈。當日行腰椎穿刺(腰穿)引流,腦脊液無色透明,壓強3.04 kPa。患者血壓下降,但腰穿壓力仍高,考慮患者高血壓為顱高壓引起。繼續甘露醇脫水降顱壓。當日INR 1.58,APTT 43.2 s。

入院第6天:T36.9℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP:120/70 mmHg。患者偶有頭痛,凝血功能:INR 1.55,APTT 39.2 s。頭顱磁共振提示頂部上矢狀竇血栓,伴雙側顳頂葉靜脈性腦梗死。華法林保持用量3 d,INR值繼續下降,藥師考慮華法林用量不足,與卡馬西平合用可致華法林代謝加快有關,建議華法林加量至4.5 mg。患者便秘,給予麻仁潤腸丸, bid。藥師給予患者華法林用藥教育,告訴患者許多藥物及食物均影響華法林代謝,但許多水果及蔬菜均含維生素K,可降低華法林的作用,故建議定量給予水果蔬菜,目前便秘,建議患者每日吃兩支香蕉,每日飯里給綠色蔬菜定量,可改善便秘,同時可維持穩定的INR值。

入院第13天:T36.8℃,P80次·min-1,R 20次·min-1,BP115/70 mmHg。患者偶有頭暈。體檢:患者神志清楚,語言流利,顱神經(-),雙上肢肌力V級,雙下肢肌力V-,腱反射(++),病理征陰性,感覺共濟正常。頭顱MRV未見異常。頭顱CT:顳頂葉皮層腦梗死。INR 1.82,仍未達到2～3,復查患者大便常規陰性,血小板正常,藥師建議華法林需加量至6 mg。

入院第26天:T36℃,P78次·min-1,R 22次·min-1,BP120/70 mmHg。患者頭痛減輕。INR 2.13。患者好轉,今日出院。考慮患者當時未有高顱壓情況,入院后未有癲 發作,將抗癲 藥物減量。出院帶藥:華法林鈉片6 mg,po,qd;卡馬西平片100 mg, po,q12h。

3 藥學監護

3.1 抗凝藥物的藥學監護

3.1.1 藥物選擇 抗凝藥物包括靜脈使用的肝素注射液、皮下注射的低分子肝素注射液、口服給藥的維生素K拮抗藥華法林及以自體凝血酶原和凝血酶原為靶點的新型抗凝藥物,如利伐沙班、達比加群[4-5]等。

低分子肝素具有更高的抗Ⅹa與抗Ⅱa比值,即其抗栓作用大于抗凝作用,從而降低出血的風險及血小板減少等不良反應。低分子肝素對凝血因子Ⅹa的抑制作用強于抗凝血酶Ⅱa活性,抗血栓作用顯著增強。低分子肝素一般皮下給藥,透析時可以血管內給藥,禁止肌內注射。皮下注射本品后其絕對生物利用度接近100%。皮下注射本品3～5 h后達到血漿平均最大抗Ⅹa活性。本品的抗Ⅹa活性清除半衰期約為單一給藥后4 h及重復給藥后7 h。推薦劑量下的低分子肝素表現為線性藥動學特性,根據體質量給藥,無需監測APTT,但需監測血小板計數。肝素致出血的不良反應風險較低分子肝素高,該患者剖宮產術后,故急性期選擇出血風險小,半衰期較長的低分子肝素,未選擇出血風險較大的肝素。

華法林為維生素K拮抗藥,屬雙香豆素類中效口服抗凝藥。其作用機制為競爭性對抗維生素K及其2,3-環氧化物(維生素K環氧化物)的相互轉化而發揮抗凝作用,抑制肝細胞中凝血因子的合成,還具有降低凝血酶誘導的血小板聚集反應的作用,因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。華法林過量易致各種出血,早期表現有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、傷口出血經久不愈,月經量過多等。出血可發生在任何部位,特別是泌尿道和消化道。華法林口服胃腸道吸收迅速而完全,生物利用度高達100%。根據華法林起效緩慢的藥動學特征和《華法林抗凝治療的中國專家共識》[6],如須立即產生抗凝作用,可在開始同時應用肝素,待本品充分發揮抗凝效果后再停用肝素,故一般情況下低分子肝素與華法林應重疊直至華法林起效。患者靜脈竇血栓,需立即產生抗凝效果,且需長期抗凝治療,故開始選擇皮下低分子肝素鈉治療,并與華法林重疊3 d后停用低分子肝素,。

3.1.2 用法用量 該患者體質量65 kg,根據體質量給予低分子肝素鈉0.4 mL,q12h,用法用量合理。患者入院第一天根據INR 0.98,給予起始劑量華法林3 mg。因華法林是由S-華法林和R-華法林構成的消旋體,主要在肝臟中由肝微粒體酶代謝。S-華法林由細胞色素P4502C9(CYP2C9)代謝成S-7-羥基華法林及S-6-羥基華法林,而R-華法林由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2代謝成R-8-羥基華法林。上述4種CYP均具有基因多態性,其中CYP2C9多態性對華法林的代謝、劑量及抗凝作用的影響最大。不同基因型患者對華法林的需求不一樣,與西方人比較,亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異,中國人的平均華法林劑量低于西方人[6],因中國人的CYP2C9也呈多態性,故華法林需緩慢加量。該患者從3 mg起始緩慢加量,劑量達6 mg時,INR達2～3。該患者剖宮產術后,初始給予華法林1片聯合低分子肝素鈉0.4 mL皮下注射,q12h,抗凝治療,初始治療方案合理。但連用3 d后停用低分子肝素,患者INR下降,考慮與抗凝藥劑量不足及卡馬西平為CYP3A4、CYP2C9及CYP1A2的誘導藥,可加速華法林代謝有關,藥師建議加量華法林。因華法林服用后12～18 h起效, 36～48 h達抗凝高峰,維持3～6 d,半衰期約37 h,故一般應用3 d時根據INR調整劑量。最終該患者服用6 mg時達到目標值,患者病情穩定,出院后繼續服用半年至一年華法林鈉片。

3.1.3 用藥安全監護 靜脈竇血栓在沒有抗凝禁忌證的情況下,應該給予皮下低分子肝素或靜脈肝素治療[2];《中國腦血管病防治指南》[3]也指出在對癥治療同時給予抗栓治療,抗凝治療是主要手段,抗凝無效或血栓嚴重者可考慮溶栓治療;該患者入院后在處理高顱壓、抗癲 、補液等對癥治療基礎上,立即給予抗凝治療,作為藥師,在關注CVT患者抗凝效果同時,更應該加強抗凝治療的安全性監護,防止出血、血小板降低等不良反應的發生。該患者給予低分子肝素期間,藥師提醒醫師注意監測血小板及INR,防止出血風險,結果患者血小板正常,每日監測INR,最終INR達到2～3之間,未出現明顯不良反應。因患者入院便提示潛血+,且華法林對近期手術者為禁忌證,這也是該患者從低劑量開始開始給藥,并密切監測的原因。

3.2 藥師的其他藥學服務

3.2.1 皮下注射抗凝藥的護理操作 由于抗凝藥使用時因操作不當,易在腹部留下瘀斑或青紫,故藥師對全科護士進行了正確操作的培訓。特別強調在注射之前不需排出注射器內的氣泡,因排氣時針頭處的藥液易導致腹部瘀斑或青紫。操作時建議:首先提起注射部位皮膚(以左手拇指,食指提起5～6 cm距離,形成凸起皺褶);進針時針頭緊貼皮膚垂直自上而下進針,深度0.5～1.5cm,抽吸無回血;然后緩慢推注藥液,一般為30～45 s,停留5 s;回抽活塞后再快速拔針;最后以棉簽按壓針眼3～5 min,避免揉搓,以防止產生瘀斑或青紫。

3.2.2 芐星青霉素的注射交流 患者因潛伏梅毒,醫囑為芐星青霉素240萬U+5 mL滅菌注射用水肌內注射,護士擔心滅菌注射用水5 mL不能全部溶解240萬U芐星青霉素,操作中分別給予左側及右側臀部120萬U芐星青霉素+5 mL注射用水肌內注射。藥師查閱說明書及相關資料:每50萬U青霉素鈉溶解于1 mL滅菌注射用水,超過50萬U則需加滅菌注射用水2 mL,不應以氯化鈉注射液為溶劑。于是指導護士將240萬U芐星青霉素用5 mL滅菌注射用水溶解,一次肌內注射,以減少患者雙側注射時的疼痛癥狀。

3.3 華法林使用教育 由于患者出院后需繼續口服華法林治療,且療程較長,故藥師對患者實施了合理使用華法林的教育:①華法林的具體用法為每天一次,建議患者每晚同一時間服藥2片(6 mg),飯前飯后均可;口服華法林需根據INR調整劑量,故服藥期間不能隨便停用抗凝藥物或更換其他廠家生產的華法林鈉片,如更換其他廠家生產的華法林鈉片請到醫院告知醫師或藥師;②建議患者寫抗凝日記,監測凝血功能INR、PT及服用劑量;③若忘記服藥后在4 h內,請當時補上,超過4 h請勿補服,第二日繼續正常服用,不能因為忘記服藥而在第2天加倍用藥。④關于抗凝監測問題:出院后每周監測1次,平穩后改為每2周監測1次,而后每月一次,逐漸加長時間間隔,但間隔不超過3個月;⑤用華法林抗凝治療同時,應盡量保持飲食結構平衡(避免暴飲暴食),不要盲目改變飲食結構、添加營養劑,服藥同時不能多吃富含維生素K的食物。告訴患者可降低華法林抗凝的食物有菠菜、白菜、西紅柿、胡蘿卜、西蘭花、蛋黃、紅花油、魚肝油、豆類、海藻、動物肝臟、綠色蔬菜(包括菜心、生菜)、肥肉、綠茶等,安慰患者不必特意地偏食或禁食某種食物,保持飲食平穩,這樣可以維持更穩定的INR;⑥口服華法林不影響正常生活習慣,可以適當運動,如散步、游泳等,但應注意安全,不宜太過勞累;活動時避免外傷,用軟毛牙刷刷牙,可避免牙齦出血。應用華法林期間如月經量過多或者經期延長,可在月經期將華法林減少1/ 4片或更多,等月經結束后再恢復至原來劑量;⑦患者服用華法林期間,如服用其他藥物,如羅紅霉素、克拉霉素及莫西沙星,請仔細閱讀說明書,不清楚時可咨詢醫師或藥師。服用華法林期間,可用阿莫西林、頭孢氨芐等青霉素類藥物抗感染。因雙黃連能增強華法林作用,故抗病毒可選用抗病毒口服液。腹瀉時可用雙八面體蒙脫石。因阿司匹林、對乙酰氨基酚能增強華法林作用,盡量避免使用。地西泮、苯巴比妥等能減弱華法林的作用,服用時也需注意。

4 討論

與動脈血栓相比,CVT發病率較低,占所有卒中不到1%,治療原則一般應給予抗凝治療,臨床藥師應該加強對此病的認識,在理解診斷的基礎上進行合理的藥學監護。因該病合并有高顱壓、癲 等癥狀,并需長期口服抗凝藥,故藥師在藥學監護上,不僅要關注藥物的不良反應,監測相應指標,同時應該給予抗凝藥的患者教育,增加患者依從性。同時藥師應該了解新型抗凝藥如利伐沙班等,為以后的抗凝治療積累經驗,積極開展合理有效的藥學服務。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.038

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R95

A

1004-0781(2014)07-0968-04

2013-04-26

2013-05-22

楊飛(1982-),男,甘肅蘭州人,主管藥師,碩士,主要從事神經內科臨床藥學工作。E-mail:frankyangfei@ 126.com。

齊曉漣(1964-),女,北京人,副主任藥師,主要從事神經內科臨床藥學工作。電話:010-83198832,E-mail: qxlxw@163.com。