運動療法促進腦梗死患者下肢運動功能恢復與PDGF-BB 的相關性研究

鄒東華 ，何世安，雷 斌，陳 昊，嚴翼飛，盧華文，劉新丁，陳 莉

隨著經濟水平的發展和生活水平的提高，心腦血管疾病的發病率逐年增加，尤其像腦梗死之類的疾病一旦發病，將給患者造成認知能力障礙和運動功能損傷等嚴重損害。目前在細胞層面，治療腦梗死的方向主要是通過促進腦血管生成，進而恢復神經元血供，促進神經干細胞再生，并最終實現神經元形態和功能的恢復［1］。在功能恢復方面，能有效地恢復腦梗死所致運動功能障礙的方法不多，運動療法是其中之一，但基本從功能鍛煉上進行考量，至多也是在影像學上得到初步證實［2］。運動療法是否能通過促進血管生成幫助神經元結構和功能的重建，此類研究鮮有報道。本研究旨在探索運動療法與促進腦梗死后下肢運動功能恢復與血管生成過程中的一個具有代表性的因子即血小板來源的生長因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)是否相關聯，從而為運動療法恢復腦梗死患者運動功能提供一定的理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012 年1 月～2013 年6 月期間就診于我院神經內科和老年病科的老年腦梗死患者，共93 例，其中男44 例，女49 例，由于在研究過程中有患者因各種原因脫落，最終腦梗死老年患者共68例，男36 例，女32 例，年齡64 ±8.9 歲。此外，另外尋找30 位健康老年作為對照，男13 例，女17 例，年齡62±9.4 歲。

1.2 入選標準 (1)所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》;(2)腦梗死診斷符合首次腦梗死，急性期(發病7 d 之內)存在肢體偏癱癥狀，癥狀持續24 h 或以上;(3)患者48 h 內接受了頭部CT或磁共振成像(MRI)檢查，證實為單純腦梗死，梗死灶直徑＞1.5 cm;(4)有良好的康復欲望以及有足夠的家庭支持。排除標準:生命體征不穩定、意識障礙、有腦梗死病史、有中樞系統感染和外傷等疾病史或合并重要生命器官嚴重并發癥、不能配合檢查、隨訪期間腦梗死復發及失訪者。

1.3 方法 使用隨機數字表法將腦梗死患者分為兩組:腦梗死后常規治療組(非運動)、腦梗死后運動干預組，每組各34 例，作為對照的30 例正常老人也隨機將其分為兩組:一組采取和腦梗死運動干預組同樣的運動干預;一組不采用運動干預。運動干預組患者在常規治療的基礎上，在專職醫師指導下行減重步行訓練，根據患者的運動功能狀況制定具體的訓練計劃，初始減重質量為患者體質量的30%，運動平板速度為0.2～0.4 m/s，此后每周減少10%的質量，并根據患者的恢復情況增加平板運動速度。30 min/次，1 次/d，為期兩個月。分別在腦梗死后1 w、4 w、2 m、3 m 4 個時點采用蛋白芯片技術(searchlight 公司的Aushon 生物系統，美國)檢測外周血PDGF-BB 水平，并采用FMA運動量表評估下肢運動功能恢復情況。對比各組間PDGF-BB 水平的差異、下肢FMA 運動能力評分［3］、以及進行PDGF-BB 與運動能力恢復的相關性分析。

1.4 統計學分析 采用SPSS14.0 統計學軟件包進行分析。計量資料使用均數±標準差()表示，組間比較采用方差分析;相關性分析采用pearson 相關分析;檢驗水準α=0.05。

2 結果

正常老年組PDGF-BB 水平始終保持在一個穩定的范圍;而采取運動干預的正常老年組其PDGF-BB 水平在4 個檢測時點均比不運動者高(P ＜0.05)，且水平穩定。對于腦梗死老年患者來說，無論運動與否，在檢測的4 個時點均較正常老年者(無論運動與否)較高(P＜0.05);但腦梗死后運動者其PDGF-BB 水平在檢測的4 個時點均較不運動者高(P ＜0.05);腦梗死后2 m及腦梗死后3 m，不運動的腦梗死老年患者，其PDGFBB 水平均較腦梗死后1 w(P ＜0.05)與4 w 時(P ＜0.05)低，雖然此現象在采取運動干預的腦梗死老年患者上有類似的表現，但其沒有統計學差異(P ＞0.05)(見表1)。

腦梗死患者下肢FMA 評分均明顯下降。未進行運動干預的腦梗死患者下肢FMA 評分在4 個檢測時點均較低，未能超過20 分;而進行運動干預的腦梗死患者，1 w 下肢FMA 評分雖與非運動組無差別(P ＞0.05)，但隨著時間的進展，從4 w(1 m 左右)開始，其下肢FMA 評分均明顯高于非運動組(P ＜0.05)，且2 m時評分高于4 w(P ＜0.05)，3 m 時雖然該評分未能在統計學意義上高于2 m 時，但仍可看到隨著時間的進展下肢FMA 評分呈現逐步上升的趨勢(見表2)。

此外，采用運動療法對腦梗死患者進行康復治療，下肢FMA 評分與血PDGF-BB 水平存在正相關性(r=0.67)。

表1 血PDGF-BB 水平

表2 腦梗死患者下肢FMA 運動評分

3 討論

作為PDGF 家族中的成員，PDGF-BB 對于腦梗死后神經元的恢復具有積極作用。Krupinski J 等人發現PDGF-BB 可能參與了卒中后血管再生［4］。Ohno M 等研究表明，缺氧缺血損傷誘導神經元PDGF-BB 鏈及其受體在缺氧后立即上調，此上調在大多數神經元相對短暫，但梗死周圍神經元亞致死損傷誘導持續性［5］。Iiha及其mRNA 的表達［6］。Lihara K 發現缺血損傷增加PDGF-BB 受體在腦內的表達［7］。Navarro M 等發現PDGF-BB 在卒中患者血中水平明顯高于Iihara K，等在易卒中自發性高血壓大鼠(SHRSP)局灶腦缺血模型中發現，缺血顯著增加神經元、反應性膠質細胞以及梗死區腦巨噬細胞及梗死周圍毛細血管的管腔側的PDGFRβ 正常對照組，提示PDGF-BB 在卒中患者恢復過程中起積極作用［8］。

本研究結果顯示持續運動的正常老人其PDGF-BB水平均比不運動者高(P ＜0.05)，并且穩定，這提示運動能刺激PDGF-BB 的分泌，這與Connolly［9］與Czarkowska［10］等人關于運動提高PDGF 水平與其基因表達上調的發現類似。其次，腦梗死老年患者其PDGF-BB 水平也較正常老年者高(P ＜0.05)，這與上述Navarro M 等的發現類似。而非運動干預的腦梗死老年患者其PDGF-BB 水平在2 m 后下降但仍高于正常者，其原因可能是沒有運動的刺激，而只有腦梗死因素維持該因子保持在一定水平。此外，結合相關性分析，老年腦梗死患者行運動干預后，下肢FMA 評分與血PDGF-BB 水平存在正相關(r=0.67)，這提示運動療法極有可能是通過促進PDGF-BB 的分泌而幫助神經元的恢復。但需要注意的是，采用運動療法干預后，下肢FMA 評分在1 w時并沒有明顯提高，但后面3 個檢測時點該評分明顯高于腦梗死非運動組患者，這可能提示運動療法的這種幫助作用需要一定的時間才能起到作用。

由于時間、經費等各種原因，本研究具有若干的局限性。比如，PDGF-BB 水平的檢測還可更具連續性，不同部位的腦梗死，其PDGF-BB 的水平與運動干預是否還有此類相關性，沒有基礎研究(動物實驗)的支撐等，這些都表明若要進一步在細胞水平和分子水平闡明運動療法對腦梗死后恢復影響的機制仍需大量的更深入的研究。

［1］Kusumoto D，Fukuda K.The role of angiogenetic factors in the pathogenesis and the progression of cardiac valve disease［J］.Clinical Calcium，2013，23(4):481-488.

［2］Boyne P，Dunning K，Carl D，et al.High-Intensity Interval Training in Stroke Rehabilitation［J］.Topics in Stroke Rehabilitation，2013，20(4):317-330.

［3］Wu H，Gu XD，Fu JM，et al.Effects of rehabilitation robot for lower-limb on motor function in hemiplegic patients after stroke［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92(37):2628-2631.

［4］Krupinski J，Issa R，Bujny T，et al.A putative role for platelet-derived growth factor in angiogenesis and neuroprotection after ischemic stroke in humans［J］.Stroke，1997，28(3):564-573.

［5］Ohno M，Sasahara M，Narumiya S，et al.Expression of platelet-derived growth factor B-chain and［beta］-receptor in hypoxic/ischemic encephalopathy of neonatal rats［J］.Neuroscience，1999，90(2):643-651.

［6］Iihara K，Sasahara M，Hashimoto N，et al.Induction of platelet-derived growth factor β-receptor in focal ischemia of rat brain［J］.Journal of Cerebral Blood Flow ＆ Metabolism，1996，16(5):941-949.

［7］Iihara K，Sasahara M，Hashimoto N，et al.Ischemia induces the expression of the platelet-derived growth factor-B chain in neurons and brain macrophages in vivo［J］.Journal of Cerebral Blood Flow ＆Metabolism，1994，14(5):818-824.

［8］Navarro-Sobrino M，Rosell A，Hernandez-Guillamon M，et al.A large screening of angiogenesis biomarkers and their association with neurological outcome after ischemic stroke［J］.Atherosclerosis，2011，216(1):205-211.

［9］Connolly PH，Caiozzo VJ，Zaldivar F，et al.Effects of exercise on gene expression in human peripheral blood mononuclear cells［J］.Journal of Applied Physiology，2004，97(4):1461-1469.

［10］Czarkowska-Paczek B，Bartlomiejczyk I，Przybylski J.The serum levels of growth factors:PDGF，TGF-beta and VEGF are increased after strenuous physical exercise［J］.Journal of Physiology and Pharmacology:an Official Journal of the Polish Physiological Society，2006，57(2):189-197.