多途徑戊肝傳播動力學模型的建立及其在長沙市的應用*

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多途徑戊肝傳播動力學模型的建立及其在長沙市的應用*

陳田木1，2何 瓊1譚愛春1董 晶1黃淵秀1田丹平1高 林1李 黎1劉如春2胡國清1△

目的建立戊肝多途徑傳播的動力學模型，并將其應用于長沙市戊肝疫情，評估干預措施的效果。方法建立有、無干預措施的易感者-潛伏期者-染病者/隱性感染者-移出者-傳播介質模型，利用長沙市戊肝發病數據、人口學數據、干預措施的特點和模型假設，估計模型的各參數，設定初始值，使用Matlab7.1進行模型仿真。結果當有效再生數λc（2008年以前）＝0.226、λc（2008年以后）＝0.201時，模型模擬的疫情與實際疫情最為接近。無干預情況下，2011年開始疫情發展速度加快，2020年將達到疫情的高峰，之后便開始下降。模擬結果顯示：若從2010年12月開始采取干預措施，單純去除外界傳播介質，疫情持續約2個月后開始迅速下降，至2012年疫情結束；若同時去除外界傳播介質和隔離患者，則2011年疫情便已結束。若每月僅對1‰的易感者接種疫苗，疫情有所控制，但仍存在；當每月接種比例為2‰時，戊肝疫情被有效控制；當每月接種比例為3‰時，疫情控制效果與當每月接種比例為2‰時基本相當。結論SEIARW模型能較好地模擬長沙市戊肝疫情。單純去除外界傳播介質能較好地控制長沙市戊肝疫情，去除外界傳播介質同時隔離患者的聯合干預措施控制疫情的效果更好。當每月疫苗接種達到2‰時，僅靠疫苗接種就能很好控制戊肝疫情。

動力學模型 戊肝 多途徑傳播 隔離 疫苗

戊型病毒性肝炎（簡稱戊肝）是由戊型肝炎病毒引起的一種新發傳染病。據估計，全球近1/3的人口感染了戊肝病毒，普通人群病死率為0.4%～4.0%，但孕婦病死率高達20%～30%〔1〕。在中國，戊肝危害近年有上升趨勢，2009-2011年報告發病數分別為20275例、23682例、29202例，年發病率分別增加了16.22%和22.74%〔2〕。

由于戊肝傳播途徑較為復雜，既包括 “人-水/食物-人”傳播（大部分），又包括 “人-人”傳播（小部分），所以僅考慮“人-人”傳播的傳統易感者-染病者-移出者（susceptible-infectious-removed，SIR）模型不適合該疾病的模擬，需要考慮多途徑傳播的模型。

本研究擬以易感者-染病者-移出者-傳播介質（susceptible-infectious-remoued-water/food，SIEW）SIWR模型為基礎，結合戊肝傳播的流行病特點，構建季節性校正的多途徑傳播的戊肝流行易感者-潛伏期者-染病者/隱性感染者-移出者-傳播介質（susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-water/food，SEIARW）動力學模型，并將該模型應用于長沙市戊肝疫情，評估干預措施的效果。

材料與方法

1.建模原理

（1）戊肝傳播的SEIARW模型將戊肝傳播分為6個環節：

易感者（susceptible，S）、潛伏期者（exposed，E）、染病者（infectious，I）、隱性感染者（asymptomatic but infectious，A）、移出者（removed，R）、傳播介質（Water/Food，W）。

SEIARW該模型基于以下幾個假設：

①考慮人口自然出生、死亡因素，同時假設疾病不會垂直傳播，各類人群出生的新個體均為易感者，設出生率為m、自然死亡率為n。根據衛生部公布的我國戊肝疫情數據可知〔2〕，2011年全國戊肝病死率僅為0.13%，2001-2010長沙市戊肝病死率也僅為0.17%。由此可見，在戊肝傳播過程中上述幾類人群死亡率極低，而人群戊肝死亡率將更低，故可用全人群自然死亡率近似代替幾類人群的死亡率。

②疾病傳播的途徑分為“人-人”和“人-傳播介質-人”兩類，染病者和隱性感染者具有同樣的傳染力，易感者與這兩類人群接觸后就具有一定的傳染力，傳染率系數為β，易感者與傳播媒介接觸后也具有一定的傳染力，傳染率系數為βW。

③假設有一定比例的潛伏期者pE（0≤p≤1）經過一個潛伏期后轉變為染病者I，而另一部分潛伏期者（1-p）E經過一個潛伏期后轉變為隱性感染者A，因此t時刻，從E發展為I的速度與潛伏期人群成正比，比例系數為pω，從E發展為A的速度與潛伏期人群成正比，比例系數為（1-p）ω。

④從I和A中移出的速度分別與相應人群數量成正比，比例系數分別為γ和γ'。

⑤對于戊肝而言，染病后的移出者會產生抗體，但這一抗體僅能維持一定時間，過了這一抗體維持期（1/f）后，移出者由于抗體水平的下降，重新變為易感者，t時刻從R發展為S的速度與R人群成正比，比例系數為f。

⑥處在I和A中的個體均能向外界排出戊肝病毒，其速度分別與相應人群數量成正比，比例系數分別為μ和μ'。

⑦戊肝病毒在外部介質中經過一定時間后會死亡，存活時間為1/ε，則t時刻從W移出的速度與W成正比，比例系數為ε。由于染病、發病、恢復等原因，幾類人群之間以一定速度進行動態移動，病毒在外部介質中也隨時間不斷地動態變化（圖1）。

圖1 戊肝SEIARW模型流程圖

模型用微分方程組表示為：

方程左邊分別表示為S、E、I、A、R和W在時刻t的瞬時變化速度。模型中各變量和參數的意義詳見表1。

為了使各類人群和傳播介質的計算單位一致，以及減少參數個數，對模型各變量和參數進行歸一化，令s＝S/N、e＝E/N、i＝I/N、a＝A/N、r＝R/N、w＝εW/μN、b＝βN、bW＝μβWN/ε、μ＝μ'。此時以上模型的微分方程組可寫成：

（2）采取干預措施的模型

本文選擇對3項最主要的防控措施進行模擬（隔離患者、去除傳播介質、接種疫苗）。基于這三類措施，本文分別建立了相應的包含干預措施的模型。

①去除外界傳播介質與隔離患者的模型

在戊肝的傳播途徑中，被污染的食物和水源是最主要的傳播介質〔3〕。去除這兩類外界傳播介質（即bW＝0）后，傳播途徑僅剩“人-人”，此時模型可用如下方程組表示：

表1 多途徑傳播的戊肝SEIARW模型的變量及參數一覽表

若在去除外界傳播介質的基礎上隔離所有患者，傳播途徑均被切斷，即bW＝0，b＝0，此時模型方程表示如下：

②單純疫苗接種措施模型

假設只對易感者接種疫苗，接種比例為δ。另外，由于我國戊肝疫苗的Ⅲ期臨床試驗人群不包括孕婦和年齡超過65歲以上者〔3-4〕，這些人群不作為疫苗的接種對象，因此，被接種人群在疫苗接種期間無出生、自然死亡現象。易感者接種疫苗后變為免疫人群（vaccinated，V）。完成接種程序后，疫苗的保護率為100%〔3〕，在未完成接種程序之前，個體仍可能被感染。用V1表示接種疫苗但對傳染病仍無抵抗力者，V2表示已經完成全程接種且有抵抗力者。因中國戊肝疫苗Ⅲ期臨床試驗僅跟蹤個體完成接種程序后1年的效果〔4〕，缺乏戊肝疫苗接種終生免疫的資料。參考國外研究結果〔5-6〕，假設在中國人群中V2人群抗體水平維持時間遠大于自然感染后獲得免疫的時間，由V2人群變為易感者的比例對疫苗接種模擬結果影響較小，故在模擬疫苗接種效果時設定V2人群不會向其他類人群轉變。在接種疫苗至產生抗體期間，處在V1階段的人群將有2種可能變化，一種是因完成全程接種產生抵抗力而轉變為V2人群，單位時刻t由V1到V2的速率與V1成正比，比例系數為φ；另一種是因與I、A和W接觸后而被感染，轉變為E人群，傳染率系數仍為β和βW。則t時刻由S轉變為V1的速度為δS，由V1轉變為E的速度為βV1（I＋A）＋βWV1W，由V1轉變為V2的速度為φV1。其余人群變化情況與SEIARW模型相同。

單純疫苗接種的SEIARW模型微分方程為：

用SEIARW模型中同樣的方法調整參數和變量，同時令v1＝V1/N、v2＝V2/N。另外，假設染病者I的染病期（1/γ）與隱性感染者A的傳染期（1/γ'）相同，即γ'＝γ，則模型的微分方程組變為：

（3）戊肝流行嚴重程度評估

基本再生數（basic reproduction number，λ0）是判斷疾病流行與否的重要參數，是指在易感人群中1個傳染源在其傳染期內預期直接傳播的新病例數。

設λc表示有效再生數（effective reproduction number），即采取干預措施后的基本再生數（basic reproduction number，λ0）。根據基本再生數的定義可以求得模型（3）的λc如下：

同時假設隱性感染者A向外界排出戊肝病毒的時長（即傳染期）與染病者I的染病期相等，即γ'＝γ，則以上的λc公式可以改寫成如下：

2.數據來源及收集方法

研究需要收集的數據包括長沙市人口統計學資料、戊肝疾病自然史、長沙市戊肝發病數據、以及相關干預所需資料。

長沙市人口統計學資料通過查詢2011年《長沙統計年鑒》〔7〕獲得。

長沙市戊肝發病數據通過查詢《中國疾病預防控制信息系統》獲得。并根據長沙市疾病預防控制中心每年組織的漏報調查資料，將疫情數據進行調整。

3.各類模型的參數估計與初始值設定

戊肝傳播的SEIARW模型參數有10個：b、bW、ω、γ、γ'、ε、p、m、n、f，其中γ'＝γ。戊肝病程為4～6周〔8〕，潛伏期為10～75天，平均約40天〔9-10〕。本研究以月為基本時間單位，采用平均病程為1月、平均潛伏期為1.3333月進行模擬。由動力學模型特點〔11〕可知，ω為潛伏期的倒數，γ為平均病程的倒數，可以求得ω＝0.7500，γ＝1.0000。人口出生率和自然死亡率均采用長沙市2001-2010年的平均值，分別為10.00‰和5.94‰，因此月出生率m和死亡率n分別為8.3333×10-4和4.95×10-4。個體感染戊肝病毒后，HEV-IgG抗體維持時間超過14年〔12-13〕，因此，f＝0.00595。

我國一項暴發疫情資料顯示，戊肝通過人傳人的有效再生數λc為0.63〔14〕，由于暴發疫情中人與人接觸頻率比城市中的接觸頻率大，在長沙市日常疫情中λc≤0.63，具體根據實際疫情擬合獲得。

再根據b與λc的關系求得b值，bW可以通過人傳人在疫情中所占的比例、以及b的取值求得，研究證實在暴發疫情戊肝病例中，人傳人的比例為0.7%～8.0%〔15〕，本研究取5%，即b/（b＋bW）＝0.05。然而，在單起暴發疫情中，外部介質往往為單個水井或水源。在城市中，各類飲用水源受污染情況非常復雜，但其發生風險遠低于單起暴發疫情，該效應在模擬模型中體現為bW的大小，故需要根據城市中暴露于特定類別被污染飲用水人群比例對bW進行調整。根據長沙市人民政府辦公廳《關于印發＜長沙市2004-2008年農村改水改廁工作實施意見＞的通知》文件可知，2004年之前長沙市農村地區自來水覆蓋率僅為63%，按照文件要求，至2008年農村自來水覆蓋率需要達到70%。由此可知，在2008年之前和2008年之后的bW存在較大差別，需要分段取值。根據2011年《長沙市統計年鑒》統計資料，2001年農村人口約395萬，因此暴露于非自來水的人口數約為395×37%＝106.7萬人，占2001年人口總數的24.90%；2008年農村人口約409萬，因此暴露于非自來水的人口數約為409× 30%＝122.7萬人，占2001年人口總數的19.11%。則在整個城市水平而言需要將2008年前、后的bW分別乘以24.90%和19.11%。

在戊肝疫情中，隱性感染非常常見，Khuroo等的研究指出，在兒童中隱性感染和顯性感染的比例為12：1，而在成人中該比例則為3：1〔16〕，暴發疫情中顯性感染比例可以增加到15%〔3〕，本研究取10%，即p＝0.1。戊肝病毒在外部介質的生存時間較長，研究顯示，印度Mutha河附近的土壤中戊肝病毒在環境溫度37℃條件下，病毒量均第3周才開始迅速下降到較低水平〔17〕，因此本研究取ε＝1.3333。

中國戊肝流行率一直處在較高水平，且變化不大〔23〕。由于缺乏長沙市戊肝抗體水平的調查數據，本研究以全國的抗體水平代替長沙市水平〔18〕，即r0＝0.172。

本研究模擬時間從2001年1月開始，此時的總人口為2000年底人口，即N＝5831894，該月報告的病例數為1，按照隱性感染比例推算該月隱性感染人數為9，因此s0＝1-e0-i0-a0-r0＝0.828、e0＝0、i0＝1/5831894＝1.7147×10-7、a0＝9/5831894＝1.5432× 10-6、r0＝0.172、w0＝0。

模擬的各類干預措施開始于2010年底。與SEIARW模型相比，去除傳播介質和隔離患者的模型未增加參數，而采取疫苗接種情況下模型參數僅增加δ和φ。δ根據實際干預力度人為設定，本研究取每月接種比例δ為0.001、0.002、0.003進行模擬。我國戊肝疫苗最新研究結果顯示〔4〕，每一名易感者完成疫苗接種，需要3次共6個月，接種完3針即可以產生免疫效果，因此φ＝1/6。在有干預措施的模型運行開始時，s、e、i、a、r、w的初始值分別為無干預情況下SEIARW模型在2010年底的相應值，v1（0）＝0、v2（0）＝0。

4.模型季節性和周期性校正

戊肝具有明顯的季節性和周期性，多見于雨季和洪水之后〔3〕，有明顯的春冬季高峰〔19〕，因此需要對模型進行季節性和周期性校正。Jonathan等〔20〕的研究顯示，可用余弦函數校正β來得到模型季節性和周期性校正的效果：

其中，β（t）是指t時刻的β，β0是指t＝0時刻的β，β1為常數，周期為1年。Jonathan等的研究結果顯示該余弦函數可以很好地校正疾病的季節性和周期性。本研究的基本時間單位為月，因此需要對以上函數進行擴展，引入季節性周期T，則本研究采用的β隨時間變化的校正函數如下：

結合戊肝流行病學特點，T為12個月，ρ為余弦函數的振幅，其取值需要結合實際疫情及其公共衛生學意義獲得。bW和b隨時間的周期變化規律如下：

觀察長沙市戊肝疫情的月份分布（圖2）可知，戊肝非流行季節的月病例數大多為0，說明疾病流行最低月份，即t＝6k（k為奇數）時，β（t）＝β（0）（1-ρ）＝0，因此ρ＝1。bW和b隨時間的周期變化方程分別為：

5.數學模擬與數據處理

采用軟件matlab7.1的“Simulink”模塊分別對有、無干預措施下的疫情傳播情況進行模擬，采用excel 2003繪制各類圖形。

結 果

1.戊肝傳播的SEIARW模型模擬結果

設置SEIARW模型的各參數后，采用“校準（calibration）〔21〕”的方法，不斷調整有效再生數λc，獲得大量的模擬疫情值，通過與實際疫情比較，當有效再生數λc（2008年以前）＝0.226、λc（2008年以后）＝0.201時，模型模擬的疫情與實際疫情最為接近。詳見圖2。

圖2 戊肝SEIARW模型模擬的疫情與實際疫情比較

根據戊肝傳播的SEIARW模型方程組、以及表2設置各參數和初始值后，模擬可知，2001-2007年疫情發展緩慢呈周期性上升，2008年由于長沙市農村改水改廁階段目標的落實，戊肝發病減少，2008年后又呈周期性上升，2011年開始疫情發展速度加快，2020年將達到疫情的高峰，之后才能開始下降，詳見圖3、4。

2.去除傳播介質和隔離患者的效果模擬

該兩類干預措施的模擬從2010年12月開始，由圖4可知，去除外界傳播介質后，疫情持續約2個月后開始迅速下降，至2011年底已經降到很低水平，2012年疫情結束；若在去除外界傳播介質的同時隔離患者，則疫情下降的速度更快，2011年疫情便已結束。

3.戊肝疫苗不同接種比例的效果模擬

假設疫苗接種開始于2010年12月，模擬結果顯示：當每月疫苗接種比例δ＝0.001時，疫情高峰雖下降明顯，仍存在一定規模的疫情；當每月疫苗接種比例達到0.002時，戊肝疫情得到有效控制。相比而言，每月疫苗接種比例為0.003時，疫情控制與每月接種比例為0.002時基本相當。

圖3 去除傳播介質和隔離患者的動力學模型模擬

圖4 戊肝疫苗不同接種比例的SEIARW模型模擬

討 論

戊肝是一種“糞-口”傳播的腸道傳染病，傳播途徑復雜，隱性感染比例大，季節性和周期性明顯，考慮人口出生、死亡等因素，傳染病動力學模型建模難度相對較大，既往并無關于人群戊肝防控策略的動力學模型研究。目前的數學建模研究中，模擬疫情與實際疫情的一致程度往往采用圖形直觀表示兩者的符合程度〔20，22〕，本文采用了校準的方法不斷調整模型個別參數，獲得與實際疫情基本相符的模擬疫情，說明本研究所提出的多途徑戊肝傳播動力學模型適合戊肝疫情的傳播。

無干預模擬結果提示，戊肝流行需要一個過程，早期疾病傳播速度比較慢，在此時期采取干預措施效果最佳。干預措施的模擬顯示，對于戊肝而言，最佳單項干預措施應為提供干凈的食物和水源，最佳的綜合措施為提供干凈的食物和水源并隔離治療患者。從公共衛生角度考慮，提供干凈的食物和水源主要為城市改水改廁，改善居民飲食習慣，不食用生冷食品。因此，對于落后地區，在預防戊肝的工作中應強調改水改廁工作。盡管疫苗接種是針對性最強的干預措施之一，但由于戊肝疫苗接種周期長，接種疫苗雖然能夠減少疫情總體罹患率，但相對于隔離治療患者、切斷傳播途徑而言作用并沒有明顯的優勢。相對而言，接種戊肝疫苗更適應于水資源缺乏的國家和地區。在我國由于戊肝疫苗不屬于國家免費疫苗范疇，在日常接種工作中很難得以實施。

由于受模型本身和資料可及性限制，本研究存在一定局限性。首先，SEIARW模型是從系統動力學角度模擬疾病傳播，未考慮個體差異，每個易感者接觸病例后感染概率可能存在一定差別，從而造成模擬結果與實際疫情出現一些偏離。其次，未考慮人群流動對疫情的影響，由于這種模擬難度大，而且相對于整個城市人口而言，人群流動比例僅占較小的一部分，在大量的動力學模型的研究中也往往不予考慮〔22-24〕。另外，本研究未考慮其他傳播途徑，比如與動物接觸傳播。有研究指出，戊肝病毒是動物源性病原體，能夠感染多種動物，以豬最為常見，然而戊肝是否能夠通過動物傳播給人類尚存在爭議，最近研究結果顯示，在中國中部地區仍沒有證據能夠表明戊肝病毒存在“豬-人”的跨種族傳播〔25〕，因此本研究未在模型中體現該類傳播途徑。

本文結合長沙市特點和疾病特征，建立了多途徑傳播的戊肝SEIARW模型，并采用余弦函數對疾病的季節性和周期性進行校正，該模型能較好地模擬戊肝疫情，對世界各國的戊肝防控工作有一定參考價值。

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（責任編輯：郭海強）

Development of a M ultiple Transm ission Pathways Dynam ic M odel of Hepatitis E and its Application Dynam ics in Changsha

Chen Tianmu，He Qiong，Tan Aichun，etal（Departmentof Epidemiology and Health Statistics，Schoolof Public Health，Central South University（410078），Changsha）

ObjectiveTo develop amultiple transm ission pathways dynam ic model of Hepatitis E and to apply it to assess the effects of interventions in Changsha.MethodsWe developed a susceptible-exposed-infectious/asymptomatic-removed-water/food（SEIARW）model and expanded the SEIARW model by including intervention measures.Based on the data of Hepatitis E epidem ic and demography of Changsha，available interventionmeasures and model assumptions，we estimated parameters ofmodel and determ ined the initial values，and then simulated the effects of intervention measures using Matlab7.1 software.ResultsWe determ ined the values of basic reproduction number pre-2008（λc＝0.226）and since-2008（λc＝0.201）because the simulated data weremost close to actual data whenλc＝0.226 and 0.201.When no interventions were taken，since 2011，the epidemic of Hepatitis E began to develop quickly and would reach the peak in 2020；after then，the epidem ic would fade down.Simulated results showed：if the propagationmedium of outside environment was removed from December，2010，the epidemic would last for2months，and end in 2012；if both the removalof propagationmedium and case quarantine were implemented，the epidem ic of Hepatitis E would end in 2011；ifmerely 1‰of susceptible personswere vaccinated monthly，the epidem ic would be prevented partly.When 2‰of susceptible persons were vaccinated every month，the epidemic would be prevented effectively.Compared w ith 2‰of susceptible persons were vaccinated every month，the prevention effectwas almost the same when 3‰of susceptible persons were vaccinated every month.ConclusionSEIARW model is good in modeling the epidemic of Hepatitis E in Changsha.The removal of propagationmedium can effectively curb the epidem ic of Hepatitis E in Changsha.The effect would be better when the removal of propagationmedium and case isolation are taken together.The epidem ic of Hepatitis E could be prevented effectively when≥2‰of susceptible persons are vaccinated every month.

Dynamicmodel；Hepatitis E；Multiple transmission pathways；Isolation；Vaccine

本研究受湖南省衛生廳科研項目（B2012-138），2009教育部新世紀人才計劃項目（NCET-10-0782）資助

1.中南大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系（410078）

2.長沙市疾病預防控制中心（410001）

△通信作者：胡國清，E-mail：huguoqing009＠gmail.com