左旋多巴誘導的帕金森病患者劑末現象發生的預測因素

徐紹君，朱紅燦，李 春，張 齊，段曉佳，趙芳芳

左旋多巴(LD)是治療帕金森病(PD)的一線藥物，但隨著LD 治療時間的延長，很多患者會出現運動并發癥(包括劑末、開關等現象)。劑末現象(WO)是指在服藥前出現、服藥后即可緩解的PD 運動和非運動癥狀的再現或加重。近年有研究指出在LD 起始治療的2 y 內，WO 發生率可高達50%［1］。WO 的出現嚴重降低了患者的生活質量，是PD 致殘的主要原因之一。目前與WO 發生的相關因素尚未完全清楚，一些臨床研究表明WO 的發生可能與某些因素如起病早、病程長等非藥物因素有關，但也可能與LD 的治療時間、劑量等藥物因素有關［2，3］。本實驗對服用LD 引起的WO 進行評估，篩選相關預測因素，為臨床預防及延緩WO 的發生提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續收集2012.9～2013.9 于我院神經內科門診就診的帕金森病患者208 例，納入標準:(1)根據世界衛生組織(WHO)確認的英國帕金森氏病腦庫臨床診斷標準確診為原發性帕金森病;(2)LD 制劑持續使用≥6 個月且治療有效。排除標準:(1)具有帕金森癥狀的帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;(2)頭部CT 或MRI 提示顱內有器質性病變;(3)接受過毀損術或腦深部電刺激術;(4)患有其他嚴重疾病。所有參與者均簽署知情同意書。本實驗最終納入原發性PD 患者113 例，男性59 例，女性54 例，年齡33～84 歲，平均(60.9±10.0)歲，病程0.5～20.3 y，平均(4.1±3.6)y，其中57 例患者加用多巴胺受體激動劑(DA)包括普拉克索、吡貝地爾、溴隱亭等，3 例患者使用恩他卡朋作為輔助治療。

1.2 劑末現象評定標準 單次LD 給藥維持癥狀改善的時間逐漸變短，表現為在給予LD 單劑4 h 或更短時間后帕金森癥狀的重現。并使用劑末現象9 項問卷(WOQ-9)對huan 進行評定。

1.3 研究內容 我們記錄研究終點患者性別、年齡、起病年齡、病程、LD 起始劑量及終點劑量、LD治療時間、使用的其他抗PD 藥物、WO 的發生時間，并分別對每例患者進行H-Y 分級和UPDRS 評分，發生WO 的患者以WO 的發生時間為終點，未發生WO 的患者以最后一次調查時間為終點。2 組患者比較以下統計學參數:性別、起病年齡、病程、起病至首次使用LD 治療的間隔時間(LD 推遲時間)、LD起始劑量(mg/d)、LD 終點劑量(mg/d)、LD 使用時間、起病至首次使用DA 治療的間隔時間(DA 推遲時間)、末次觀察時間UPDRS 評分及H＆Y 分級(出現WO 患者以記錄“開”期UPDRS 評分為準)。

2 結果

2.1 PD 患者WO 的發生率 113 例患者中出現WO 的患者43 例(38.3%)。43 例WO(+)患者起病年齡30～75 歲，LD 起始治療至出現WO 的時間為0.5～14 y，中位數3.4 y，LD 起始劑量50～800 mg/d。

2.2 發生WO 的患者與未發生WO 的患者人口統計學、疾病特征及藥物治療的比較(見表1)與WO(-)組患者相比，WO(+)組患者起病年齡早(P＜0.042)，病程長(P＜0.001)，LD 起始劑量較高(P＜0.001)，起病至首次使用DA 治療間隔時間較長(P＜0.001)，UPDRS 運動部分評分及H-Y 分級較高(P＜0.001)，以DA 啟動治療的患者較LD 啟動治療后再添加DA 的患者WO 發生率低(P=0.002)，性別、起病至首次使用LD 治療的間隔時間的差異無統計學意義。

表2 多因素Logistic 回歸分析

表3 ROC 曲線分析

2.3 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結果(見表2)顯示與WO 發生有關的獨立影響因素有:起病年齡(OR=0.936)、病程(OR=1.159)、LD 起始劑量(OR=1.001)、UPDRS Part Ⅲ評分(OR=1.019)。

2.4 ROC 分析 WO 發生有關的獨立影響因素的ROC 分析結果:病程、UPDRS Part Ⅲ評分、LD起始劑量是最好獨立預測因素。其中病程有最高的靈敏性(79.1%)及較高的特異性(70.0%)(見表3)。

2.5 Kaplan-Meier 生存分析 WO 發生概率與LD 使用時間的關系用K-M 曲線描述。WO 發生的風險隨著LD 治療時間而增加，LD 治療的前5 年，WO 每年增加的概率約為12%，5 y 后曲線逐漸平坦，約有85%的PD 患者經過1 y LD 治療后會出現WO。LD 起始劑量和起病年齡均被分為兩個檢驗水平:LD 起始劑量≤300 mg/d(n=14)和＞300 mg/d(n=99);起病年齡≤50 歲(n=26)和＞50 歲(n=87)，使用logrank 檢驗評估各因素對WO 發生的影響。LD 起始劑量＞300 mg/d 的患者比≤300 mg/d的患者出現WO 的風險更大(log-rank 檢驗，P＜0.05)。起病年齡對WO 發生的影響在logrank 檢驗中沒有統計學意義。

3 討論

使用LD 治療一段時間后，很多患者會出現運動并發癥，嚴重影響患者的生活質量，并使病情更加復雜，治療更加棘手。WO 是最常見往往也是出現較早的運動并發癥，其產生的確切機制尚未完全清楚，一些研究表明可能與疾病本身的進展及長期補充外源性LD 產生脈沖樣的多巴胺能刺激有關，現在多被認為是長期服用LD 的后果。Stocchi F［4］等建議在LD 開始使用時，無論是單獨使用或加入到已有DA的治療中，它都應該被優化以便有盡可能長的半衰期和足夠的給藥頻率，以避免血漿水平出現較大的波動。

本實驗研究了LD 誘導的PD 患者WO 發生的預測因素。在我們的實驗中發現性別與WO 的發生無相關性，Benbir 等［2］基于555 例PD 患者的回顧性研究結果亦顯示性別與WO 發生無相關性，而Olanow 等［3］的前瞻性研究提出女性是WO 發生的預測因素，Sato K 等［5，6］也提出女性患者出現WO 的時間明顯早于男性患者(P=0.0064)，且通過多因素Logistic 回歸分析顯示男性是WO(P=0.0002)的保護性因素。因此，關于性別是否作為WO 的預測因素有待更多的臨床試驗來證實。

目前很多研究［2，3，6］均提出了較早的起病年齡是WO 發生的危險因素，Sato K 等［6］研究了發展至H-Y分級III、IV、V 及運動并發癥的時間，結果示年輕發病(50 歲以下)的患者出現WO 和異動癥的時間明顯較短，而進展至H-YⅢ、Ⅳ、Ⅴ級的時間明顯晚于起病較晚的患者，因此提出起病年齡較早是WO 的危險因素。我們的實驗中對起病年齡的單因素分析及多因素Logistic 回歸檢驗也證實其是WO 發生的獨立危險因素。Annemarie Vlaar 等［7］指出開始LD治療越年輕的患者運動并發癥發生率越高。40 歲前起病，啟動LD 治療5 y 內WO 發生率幾乎達到100%;40～59 歲啟動LD 治療，則減至50%;60～69歲啟動LD 治療則降至25%;70 歲后啟動LD 治療，WO 發生率僅為16%。在我們的研究中，服用LD 5 y 內的PD 患者，40 歲前起病WO 發生率100%，以后隨著起病年齡增大，WO 發生率逐漸下降，80 歲以后起病的患者，尚未有WO 發生，這也說明了在較年輕的PD 患者啟動LD 治療要謹慎。

我們的研究結果顯示病程及疾病的嚴重程度(使用UPDRS 運動部分評分及H-Y 分級)是WO 的危險因素，許多國外研究與我們的結果一致［2，3，6］。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的ELLDOPA 試驗［8］評估了361 例早期未經藥物治療的PD 患者，他們被隨機分配接受的LD 日劑量分別為150、300、600 mg 或安慰劑，進行為期40 w 的臨床觀察，然后經過撤回治療2 w，WO 明顯多見于最高劑量組。我們的研究發現，LD 起始劑量是WO 發生的獨立危險因素，左旋多巴單劑劑量＞300 mg 明顯增加WO 的風險。

國際帕金森病研究組的一項多中心、平行組、雙盲、隨機對照試驗CALM-PD［9］納入早期帕金森病患者301 例，受試者被隨機分配為克普拉克索組(n=151)與左旋多巴組(n=150)，研究者被允許開放標簽添加LD 或其他抗帕金森病藥物治療現有或新出現的殘疾，隨訪4 y，發現以普拉克索為初始治療的患者發生WO 的危險性低于LD 組(47% vs 62.7%;HR=0.68;95%CI=0.49～0.63;P=0.02)，隨訪6 y，WO 在LD 初始治療組(68.4%)較普拉克索初始治療組(50.0%)出現更普遍(P=0.002)。在我們的研究中發現DA 啟動治療WO 發生率明顯低于LD啟動治療后加用DA 的患者，均提示了DA 啟動治療可以降低WO 發生率，但一項10 y 的前瞻性研究［10］顯示，最初使用LD 治療的患者5 y 內WO 發生率高于其他藥物治療患者，但10 y 隨訪時兩組WO 發生率差別不大，這個結果提示，初始治療可能會影響中期治療結果，但長期的運動并發癥和最初的LD 治療無關，同樣一項長達14 y 的隨訪研究［12］指出DA 組與LD 組運動并發癥發生率無明顯差異，這也說明了DA 短期內降低運動并發癥發生率的優勢在長期的隨訪中并不能保持。

我們的研究發現LD 起始治療的時間與WO 的發生無相關性，國外相關報道較少，國內尚未見相關研究。LD 能更有效地控制癥狀，但運動并發癥發生率高，DA 可以降低運動并發癥發生率，但多在5 y期限內，長期并無此優勢，且不良反應較明顯，基本上所有的PD 患者，在疾病后期均需使用LD 治療，因此我們認為在臨床上刻意推遲LD 使用不一定能延緩WO 的發生，患者反而會因病情得不到有效控制需要更大劑量的LD 治療，從而增加WO 發生的風險。因此，對于早期的PD 患者，尤其是較年輕的患者，我們認為以DA 啟動治療，并且根據病情的進展及患者的需要酌情添加小劑量LD，可能減少LD 的使用時間，延緩WO 的發生。70 歲以后起病的患者，因其WO 發生率不是很高［11，12］，可以小劑量LD 啟動治療，以達到控制癥狀的目的。

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