子癇前期與動脈僵硬度關系的研究進展

韓 楠(綜述)，蘇放明(審校)

(暨南大學第二臨床醫學院 深圳市人民醫院產科，廣東 深圳 518020)

子癇前期，即在妊娠20周后出現的以高血壓、蛋白尿為主要癥狀的疾病，在所有妊娠中的發病率為2%～5%[1]。產后血壓恢復正常的子癇前期婦女，日后患心血管疾病的風險增高，事實上，具有子癇前期病史的婦女患高血壓的風險增加4倍，將來患致命性或非致命性缺血性心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞的風險增加2倍[2]。動脈僵硬度與心血管疾病密切相關，是單純收縮壓升高的中心環節，直接增加左心室后負荷、動脈樹的壓力脈沖。因此，血管血流動力學檢測成為一種普遍的評價內皮功能和患心血管疾病風險的方法。

1 動脈僵硬度的基本概念

以往關于動脈僵硬度的一些參數都是通過非侵入性測量體內局部血壓、容量(直徑)和管壁厚度獲得，這些參數主要的局限性是數據評估需要局部動脈壓的測量。然而，血壓無創測量是通過扁平張力測量法測量周圍動脈的血壓，并不是深部的血管。尤其是年輕人動脈樹不同剖面的壓力不同，可能會導致測量不準確。由于脈搏波速度(pulse wave velocity，PWV)測量不全來自于壓力容積、壓力直徑或者壓力應變的關系，PWV是表達動脈僵硬度最有用、最穩定的指數[3]。PWV是一個直接反映動脈壁硬度的功能性參數，頸股動脈脈搏波速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)被認為是體內動脈僵硬度指數(arterial stiffness index,SI)的金標準[4]。

2 子癇前期與動脈僵硬度的潛在相關機制

許多機制能夠解釋動脈僵硬度增大在子癇前期發病前、發病時和發病后的作用。炎癥、氧化應激和廣泛的內皮細胞功能障礙均是子癇前期的發病機制，目前認為子癇前期的發病分為兩個階段，第一階段：由于胎盤細胞滋養細胞對母體子宮動脈的入侵不足導致胎盤灌注下降；第二階段：各種循環因子失衡,包括可溶性血管內皮生長因子受體1、可溶性內皮因子、促炎細胞因子和滋養層碎片等，導致以高血壓、蛋白尿及內皮細胞功能障礙為特征的子癇前期綜合征[5]。

2.1炎癥和氧化應激 在子癇前期發展的過程中，一個不斷增大的細胞凋亡和凋亡樣壞死引起了廣泛的炎性反應，來自凋亡的滋養層微粒和來自凋亡樣壞死的合胞體碎片在子癇前期釋放比率顯著增加，釋放出來的這些因子引起了炎癥、內皮功能障礙和動脈僵硬度增加[6]，表明炎癥與增大的動脈僵硬度有關，緩解炎癥可使動脈僵硬度降低。

氧化應激是子癇前期的另一個發病機制[7]。Peter Stein等[8]發現，子癇前期女性尿液中的8-異前列腺素F比正常孕婦高5倍，而8-異前列腺素F是一新型前列腺素，是評價氧化應激和脂質過氧化反應最有效的生物指標之一。另一個涉及子癇前期內皮功能障礙和氧化應激的因子是腫瘤壞死因子α，即一種炎性細胞因子。腫瘤壞死因子α能夠引起內皮細胞的損傷，并且能促進自由基和過氧化脂質生成。已有研究證實，在子癇前期女性血漿中腫瘤壞死因子α的水平顯著升高[9]。另外，多項研究表明，炎性因子與動脈僵硬度密切相關[10-12]。炎性反應也能導致血管鈣化，促進使血管重塑的基質金屬蛋白酶的釋放[13]。

2.2一氧化氮 有研究表明，在胰島素抵抗的最初階段，一氧化氮(nitric oxide，NO)活動和非一氧化氮血管舒張因子活動增加能降低動脈僵硬度；隨后等到NO耗盡和NO介導的舒血管機制對血管失效時可導致后期動脈僵硬度增大[14]。子癇前期的女性中體內NO水平較低，與大動脈僵硬度有關[15]。在正常妊娠中，為了適應腎臟灌注量增大、動脈僵硬度降低，NO的水平升高導致腎靜脈擴張。子癇前期發病時，NO不足與患者血壓升高、蛋白尿和腎血管收縮有關。研究證明，在子癇前期患者血漿中一氧化氮合酶抑制劑、非對稱二甲基精氨酸的水平比正常妊娠女性高[16]。由此可見，動脈僵硬度與子癇前期患者體內NO的濃度也有密切聯系。

2.3腎素-血管緊張素系統 許多研究已經證實，腎素-血管緊張素系統在子癇前期的發展中可能扮演了一定的角色。在正常妊娠中，增大的血流量依賴于血管緊張素Ⅱ對收縮血管作用的持續抵抗、血管緊張素受體1數量的下調，降低胎盤對血管緊張素Ⅱ的反應能力。妊娠期胎盤缺血可使炎性細胞因子和T輔助細胞、B淋巴細胞活躍，血管緊張素受體自身抗體增加，從而刺激血管緊張素受體1、可溶性血管內皮生長因子受體1、內皮縮血管肽1等縮血管因子，導致孕期血壓升高[17]。在子癇前期中，血管緊張素受體1的水平上升可增加血管緊張素Ⅱ的敏感性和反應性，進一步研究顯示，妊娠期高血壓病史女性產后對血管緊張素Ⅱ的敏感性依舊比血壓正常孕婦產后增強[18]，這與子癇前期病史女性日后患心血管疾病風險增大的情況相符合。大量臨床證據表明，在眾多降壓藥物中，阻滯腎素-血管緊張素系統的藥物對延緩動脈僵硬有更好的效果[19]。以動脈僵硬化所涉及的炎性通路作為靶目標來預防子癇前期和降壓，也可能成為今后此類藥物發展的一個方向。

3 子癇前期與動脈僵硬度的關系

3.1動脈僵硬度的改變 Arioz等[20]發現，子癇前期女性的SI相對于正常妊娠女性顯著升高，但是杓型高血壓子癇前期SI與非杓型SI兩者間并無明顯差異。

3.1.1橫斷面研究 Kaihura等[21]通過扁平張力測定法發現，子癇前期女性的cfPWV比正常妊娠顯著升高，而頸橈動脈脈搏波速度(carotid-radial pulse wave velocity,crPWV)升高并不如cfPWV顯著。但是，Anastasakis等[22]發現，cfPWV與子癇前期發病無密切關系，不過該研究中患子癇前期的樣本量較小(n=6)，因此降低了結果的可靠性。

3.1.2縱向研究 Robb等[23]在一項評價月經周期、正常妊娠和子癇前期女性中心與周圍動脈僵硬度改變的研究中發現，在正常妊娠中，cfPWV從妊娠24周開始增大并一直持續到產后7周[(5.0±0.2) m/s vs(5.5±0.2) m/s,P=0.0008]，但是crPWV從終止妊娠到產后7周并無明顯增加[(6.6±0.2) m/s vs(7.0±0.2) m/s,P=0.07)；早產和足月產子癇前期女性的增強指數(augmentation index，AI)、cfPWV和crPWV較妊娠特征相匹配的正常妊娠女性顯著升高，但是在早產和足月產子癇前期中三個參數差異無統計學意義，在產后的隨訪中發現，無論子癇前期患者血壓是否恢復到正常范圍內，產后7周AI和cfPWV都比正常妊娠升高，相反兩組間cfPWV在產后沒有明顯區別。一些評估子癇前期患者SI的研究中也獲得了類似的結果。

3.2子癇前期病史與動脈僵硬度的關系 一些橫斷面研究探討了子癇前期病史是否對母體血管損傷、動脈僵硬度升高和血管順度降低有持續性作用。Pàez等[24]研究發現，具有子癇前期病史婦女產后兩年cfPWV比血壓正常的產后女性顯著升高。Elvan-Taspinar等[25]的研究不僅在產后4個月得到與Pàez等[24]類似的結果，而且還發現具有子癇前期病史女性的關節和皮膚硬度也高于正常妊娠者。

研究發現，早發型和重度子癇前期動脈僵硬度顯著高于晚發型、輕度子癇前期；在α-甲基多巴抗高血壓治療后，子癇前期患者的動脈僵硬度得到明顯改善，但是仍高于血壓正常的孕婦[26]。在另一項評估產后女性血管功能與胎盤疾病關系的研究發現，只有早發型子癇前期與僅患胎兒宮內生長受限的女性出現血管功能損傷，這可能與此類患者易患胎盤疾病并且將來患心血管疾病風險增大有關[27]。

3.3動脈僵硬度預測子癇前期 Khalil等[28]對6259例正常單胎孕婦在孕11+0～13+6周時進行血流動力學檢測，初步確定了在此孕周期間正常妊娠PWV、AI及中心主動脈收縮壓的正常范圍。同樣,在孕11+0～13+6周，Khalil等[29]通過母體血流學參數(PWV、AI、中心主動脈收縮壓)預測子癇前期中得出在假陽性率為10%時的檢出率為56.9%。在另一項子宮動脈多普勒搏動指數與動脈僵硬度在中孕晚期關系的研究中發現，搏動指數與動脈僵硬度呈正相關，而增大的搏動指數反映損壞的胎盤和子癇前期高風險，這些發現均顯示了母體血管中損壞胎盤的早期改變[30]。

4 動脈僵硬度與光電容積血流脈搏波描記技術

血流動力學的測量是目前較為流行的評估血管內皮功能和患心血管疾病風險的方法。因此，各種無創性檢測血管僵硬度的方法應運而生，如扁平張力測定法、血管回聲跟蹤測定法和超聲多普勒等[31]。利用指端光電容積血流脈搏波描記技術可準確地計算PWV，從而可以在家庭護理中自行評估動脈僵硬度[32]。此后的研究中也證明了光電容積血流脈搏波描記在評估不同年齡和健康狀況下人群的動脈僵硬度的應用價值[33]。光電容積血流脈搏波描記不僅可以測量人群的動脈僵硬度，而且還可以記錄周圍血壓的變化，特別是在血管收縮時，也觀察到光電容積血流脈搏波描記波形的相應變化[34]，而子癇前期的病理生理基礎正是全身小動脈的痙攣。因此，這種無創、簡單的方法可能適合用于孕婦自身對心血管功能的評價和子癇前期的預測。

5 結 語

動脈僵硬度與心血管疾病獨立相關，子癇前期孕婦動脈僵硬度的變化也解釋了這些患者將來患心血管疾病風險增加的原因，測量動脈僵硬度可以幫助研究者評價某些由內皮功能損傷而引起的疾病。但是，并不是所有的動脈僵硬度參數都具有相同的評估價值，其中cfPWV是評價動脈僵硬度的“金標準”。子癇前期孕婦在產前和產后幾個月的動脈僵硬度均比正常妊娠女性增高，并且患重度、早發型子癇前期的危險性更高。由此看來，動脈僵硬度可能成為預測子癇前期的一項指標，而指端光電容積血流脈搏波描記技術是目前測量動脈僵硬度實用、簡單、經濟、方便的方法。因此，指端光電容積血流脈搏波描記技術可能是一種新的預測子癇前期的方法，但需要進一步研究和證實。

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