阿爾茨海默病的多模態(tài)影像學(xué)研究進(jìn)展

吳應(yīng)行(綜述)，陳自謙(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院,福州 350025； 2.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心,福州 350025)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種多發(fā)于老年人，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙、行為改變和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，且發(fā)病率較高，占老年性癡呆的60%左右[1]。AD患者的平均生存期只有5.5年，它是繼腫瘤及心、腦血管疾病之后又一威脅老年人生命的第四殺手[2]。AD的主要病理特征是淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的形成等，它們損傷神經(jīng)元的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能。目前，對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏早期診斷的可靠指標(biāo)，AD的臨床診斷主要依靠神經(jīng)心理學(xué)檢查，確診則需要靠尸檢病理學(xué)檢測(cè)。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展，多模態(tài)影像技術(shù)對(duì)AD的早期診斷提出了新的希望，該文就多模態(tài)影像技術(shù)對(duì)AD的研究進(jìn)展予以綜述。

1 AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural MRI，sMRI)是一種最常用的反映大腦結(jié)構(gòu)改變的影像技術(shù)，許多對(duì)微小結(jié)構(gòu)變化敏感的磁共振序列可以顯示AD的病理變化，其高分辨率及安全性，使sMRI在AD的早期診斷中發(fā)揮重要作用。sMRI能夠測(cè)量AD受累腦區(qū)由于神經(jīng)元的丟失及樹(shù)突的去樹(shù)枝狀改變引起的腦萎縮改變。目前針對(duì)AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究多集中在采用sMRI測(cè)量?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、內(nèi)側(cè)顳葉邊緣系統(tǒng)及杏仁體的體積上，采用的方法有橫向測(cè)量法和縱向測(cè)量法。橫向測(cè)量法主要采用像素定量法、目測(cè)法及體積測(cè)量法等，可用于研究不同個(gè)體在同一時(shí)間內(nèi)的腦萎縮變化，特別適合對(duì)大樣本資料進(jìn)行研究?？v向測(cè)量法通常被用來(lái)評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展、測(cè)定腦組織萎縮的確切程度[3]。

AD患者sMRI檢查主要表現(xiàn)為海馬、杏仁體、內(nèi)嗅皮質(zhì)及后扣帶回等腦區(qū)的萎縮，在AD早期階段即有不同程度的改變。Killiany等[4]研究發(fā)現(xiàn)，AD的特征是以內(nèi)側(cè)顳葉為主的隱匿性的不可逆的萎縮過(guò)程，其中，內(nèi)嗅皮質(zhì)是最先受累的腦區(qū)，隨后海馬、杏仁體和海馬旁回相繼受累，邊緣系統(tǒng)的后扣帶回也早期受累。最近，Karow等[5]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者內(nèi)側(cè)顳葉發(fā)生了很明顯的改變，在輕度認(rèn)知障礙階段患者的海馬體積減小了20%。除此以外，包括額葉、頂葉和外側(cè)顳葉的腦區(qū)也受到負(fù)面影響，但相比內(nèi)側(cè)顳葉而言，這些腦區(qū)變化更小和更加多樣性[6]。

2 AD的功能影像學(xué)

2.1靜息態(tài)功能磁共振成像 靜息態(tài)功能磁共振(functional MRI，fMRI)是一種血氧水平依賴功能磁共振成像技術(shù)，它能反映靜息狀態(tài)下特定的腦區(qū)功能活動(dòng)或腦組織的血流動(dòng)力學(xué)變化。早在1995年Biswal等[7]就發(fā)現(xiàn)了人腦在清醒安靜狀態(tài)下仍然存在著自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)，從而在腦內(nèi)產(chǎn)生自發(fā)低頻震蕩現(xiàn)象，此為靜息態(tài)血氧水平依賴信號(hào)產(chǎn)生的基礎(chǔ)。靜息態(tài)是指受試者在安靜、閉眼、平躺、放松、靜止不動(dòng)及盡量避免系統(tǒng)思維活動(dòng)的狀態(tài)。與任務(wù)態(tài)fMRI相比，靜息態(tài)fMRI無(wú)需實(shí)驗(yàn)任務(wù)，尤其適用于臨床上不能配合或者無(wú)需患者主動(dòng)參與的多種神經(jīng)性疾病研究，如老年癡呆、癲癇、精神分裂癥等。靜息態(tài)fMRI局部腦功能分析法可采用低頻振幅法和區(qū)域一致性法；腦區(qū)間功能連接分析可采用獨(dú)立成分分析、等級(jí)聚類分析、主要成分分析和時(shí)程相關(guān)分析等方法。

2001年，Raichle等[8]在對(duì)腦內(nèi)復(fù)雜系統(tǒng)的代謝活性進(jìn)行研究時(shí)，就首次提出了默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的概念,即當(dāng)大腦處于無(wú)任務(wù)刺激的靜息狀態(tài)時(shí)，腦內(nèi)仍然存在功能活動(dòng)，這些功能活動(dòng)的腦區(qū)就構(gòu)成了一個(gè)有組織的網(wǎng)絡(luò)。隨后，大量研究表明，DMN主要腦區(qū)包括顳葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、扣帶回、楔前葉、海馬及頂下小葉等[9]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的功能目前尚未完全闡明，大多數(shù)研究認(rèn)為DMN主要與大腦對(duì)內(nèi)外環(huán)境的檢測(cè)、自我內(nèi)省及情節(jié)記憶的提取等功能密切相關(guān)[9]。

正常成年人在靜息狀態(tài)時(shí)腦內(nèi)DMN腦區(qū)處于激活狀態(tài)，而在進(jìn)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)，其活性顯著減低。Xi等[10]利用靜息態(tài)fMRI對(duì)輕度AD研究發(fā)現(xiàn)，輕度AD患者在右側(cè)后扣帶回、右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉腹側(cè)及雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉背側(cè)的低頻振幅顯著減低，而無(wú)任何腦區(qū)的低頻振幅升高。Grady等[11]利用fMRI對(duì)正常老年人在進(jìn)行高級(jí)認(rèn)知任務(wù)時(shí)的DMN的活性程度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其DMN活性降低的程度較正常成年人來(lái)說(shuō)是減弱的，且年齡越大受影響的程度越嚴(yán)重。Benson等[12]早在1983年運(yùn)用fMRI技術(shù)研究AD患者靜息狀態(tài)下大腦糖代謝水平時(shí)，首先發(fā)現(xiàn)AD患者與認(rèn)知正常的成年人相比其DMN腦區(qū)之間的功能連接性是斷裂的。國(guó)內(nèi)He等[13]利用結(jié)構(gòu)MRI及靜息態(tài)fMRI對(duì)AD患者和正常人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)DMN腦區(qū)之間的區(qū)域功能連接性顯著下降，且隨著病情的發(fā)展，下降程度不斷增大。目前，大量影像學(xué)及病理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，AD患者β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的水平與老年斑的數(shù)量較正常人顯著增加[14]，老年斑及Aβ是否會(huì)導(dǎo)致DMN發(fā)生改變也逐漸成為目前研究的重點(diǎn)。Buckner等[15]利用fMRI對(duì)AD患者的DMN分析表明，DMN腦區(qū)是腦內(nèi)最易受到Aβ沉積傷害和代謝異常區(qū)域，且早期AD患者腦內(nèi)Aβ沉積的部位與組成DMN的腦區(qū)極其相似。而Adriaanse等[16]利用正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission computerized tomography，PET)和靜息態(tài)fMRI對(duì)AD患者和健康正常人的研究發(fā)現(xiàn)，DMN的功能連接性與Aβ的沉積沒(méi)有相關(guān)性，是否Aβ的沉積會(huì)早于功能連接性的異常還需要做更進(jìn)一步的縱向研究。

2.2AD的磁共振波譜成像 磁共振波譜(Magnetic resonance spectroscopy，MRS)是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用對(duì)活體內(nèi)特定的化合物進(jìn)行檢測(cè)的一種技術(shù)，并可對(duì)特定化合物進(jìn)行代謝檢測(cè)、生化研究和半定量分析。因人體內(nèi)1H含量最大，且具有更高的核磁敏感性，臨床多采用1H-MRS反映活體組織代謝變化。1H-MRS在AD主要檢測(cè)的腦內(nèi)代謝物包括:N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿、肌酸、肌醇、谷氨酸，MRS可檢測(cè)各代謝物的水平，并可利用波譜分析軟件自動(dòng)識(shí)別并計(jì)算各代謝物波峰的曲線下面積的絕對(duì)值，然后計(jì)算NAA/肌酸、NAA/肌醇、肌醇/肌酸、膽堿/肌酸的比值來(lái)反映腦組織的病理改變。由于MRS檢查易受多種因素干擾，目前AD的MSR研究大多集中在后扣帶回，海馬、前額葉及顳葉等腦區(qū)[17-18]。

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者在結(jié)構(gòu)改變之前，MRS檢查顯示腦內(nèi)已存在選擇性的代謝異常[17]。AD的波譜主要表現(xiàn)為NAA的降低及肌醇的升高。NAA是神經(jīng)元完整性的標(biāo)志，其含量的高低可以反映神經(jīng)元活性的變化及數(shù)量的改變，Vemuri等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)多個(gè)腦區(qū)存在不同程度的NAA水平降低，可能的機(jī)制是神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑導(dǎo)致大腦皮質(zhì)萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)神經(jīng)元減少。Foy等[18]關(guān)于海馬波譜的研究發(fā)現(xiàn)，NAA的下降與AD患者記憶減弱呈正相關(guān)。肌醇是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，肌醇的升高可以反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生及磷脂酶的活化，目前大量AD的MRS研究顯示肌醇/肌酸升高[19]，并且認(rèn)為這一變化可以反映AD早期的病理改變。而姚建莉等[20]利用9.4 T磁共振儀研究AD模型小鼠海馬MRS時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組NAA顯著降低，而肌醇無(wú)顯著差異，NAA及谷氨酸早期降低可能是早期診斷AD的生物學(xué)標(biāo)識(shí)。Westman等[21]將MRI與MRS聯(lián)合使用來(lái)診斷AD，其靈敏度為97%，特異度為94%，比單獨(dú)使用任何一種方法診斷AD的靈敏度(93%,76%)與特異度(86%，83%)均有所增高。因此，可以預(yù)見(jiàn)1H-MRS在AD的早期診斷中將發(fā)揮更加重要作用。

2.3AD的彌散張量成像 彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是在磁共振彌散加權(quán)成像技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種定量分析的MRI技術(shù)，DTI可通過(guò)提供組織中水分子擴(kuò)散的變化程度來(lái)評(píng)估大腦連接的結(jié)構(gòu)完整性。目前DTI常用的主要參數(shù)有各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散系數(shù)、FA是反映組織各向異性最敏感的指標(biāo)，而平均擴(kuò)散系數(shù)則可反映整體的擴(kuò)散程度。

組織病理學(xué)研究顯示，AD患者大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)均受累，其中腦白質(zhì)受累表現(xiàn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性增生和少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，導(dǎo)致組織中水分子的擴(kuò)散方向及程度發(fā)生不同程度改變，其DTI的各項(xiàng)參數(shù)因此發(fā)生改變[22]。Medina等[23]研究表明，AD患者存在額葉、顳葉及頂葉等腦區(qū)的白質(zhì)FA減低，而內(nèi)囊前后肢及海馬無(wú)明顯著低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)額葉和頂葉白質(zhì)的平均擴(kuò)散系數(shù)顯著升高。Kitamura等[24]最新研究發(fā)現(xiàn)，AD患者在鉤束、下縱束及下額枕束的DTI參數(shù)出現(xiàn)明顯異常，主要包括雙側(cè)鉤束的各向異性分?jǐn)?shù)值顯著降低。這表明白質(zhì)纖維的病理改變可通過(guò)DTI定量檢測(cè)，并可作為一種有價(jià)值生物標(biāo)志物檢測(cè)AD的病理生理學(xué)進(jìn)程。因此，對(duì)于AD的DTI改變有待于國(guó)內(nèi)外學(xué)者更進(jìn)一步的研究。

2.4AD的磁共振灌注成像 磁共振灌注成像是一種腦功能成像技術(shù)，可以反映組織內(nèi)的微血管分布及血流灌注情況，并提供組織血流動(dòng)力學(xué)方面的信息，主要觀測(cè)指標(biāo)包括腦血容量、腦血流量、達(dá)峰時(shí)間及平均通過(guò)時(shí)間等參數(shù)。包括外源性灌注成像技術(shù)及動(dòng)脈自旋標(biāo)記灌注成像技術(shù)(aterial spin lableing，ASL)。Tang等[25]研究表明，AD患者存在扣帶回、楔前葉、頂下小葉及內(nèi)側(cè)前額葉等腦區(qū)的灌注較正常人減低。Chen等[26]通過(guò)脫氧葡萄糖(fluoradeoxyglucose,FDG)-PET與ASL兩種技術(shù)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，AD患者雙側(cè)角回及扣帶回在PET上表現(xiàn)為低代謝，而在ASL這些腦區(qū)表現(xiàn)為低灌注區(qū)，兩種技術(shù)顯示的異常腦區(qū)高度重疊，說(shuō)明這兩種技術(shù)在顯示腦功能代謝損傷程度相同。而且，與單光子發(fā)射體層成像及PET相比，磁共振灌注成像具有無(wú)輻射、耗時(shí)短及方便操作等優(yōu)點(diǎn)，更適合應(yīng)用于AD患者腦功能代謝變化的研究。

2.5AD的磁敏感加權(quán)成像 磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一種利用磁敏感效應(yīng)來(lái)探測(cè)體內(nèi)鐵的分布來(lái)反映機(jī)體的生理及生化過(guò)程的MRI技術(shù)。目前多采用3D梯度回波序列進(jìn)行SWI圖像采集，該序列獲得圖像具有層厚薄、高信噪比及高圖像質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。SWI序列所得圖像包括SWI圖像、最大強(qiáng)度投影及相位圖，并可使用軟件進(jìn)行定量分析，因此可以較敏感地探測(cè)腦內(nèi)靜脈結(jié)構(gòu)及順磁性物質(zhì)鐵的含量等信息。Perry等[27]研究表明，AD患者在出現(xiàn)病理改變處可以探測(cè)到異常存在的鐵，且在病理改變處存在鐵的結(jié)合位點(diǎn),這就為AD患者神經(jīng)系統(tǒng)病變區(qū)異常沉積腦鐵提供了依據(jù)。李思瑤等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比,AD組雙側(cè)海馬、蒼白球、尾狀核、黑質(zhì)、右側(cè)額葉皮質(zhì)及左側(cè)殼核SWI相位值降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AD組左側(cè)殼核的SWI相位值與簡(jiǎn)易智能量表評(píng)分具有最高的相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為0.53,因此認(rèn)為SWI相位值可作為一種評(píng)價(jià)AD患者腦內(nèi)鐵沉積異常的敏感而有效的手段，左側(cè)殼核SWI相位值與AD的疾病進(jìn)展關(guān)系密切。

3 AD的代謝影像學(xué)成像

PET是一種無(wú)創(chuàng)性的腦代謝檢查技術(shù),其原理是將放射性核素標(biāo)記的藥物注入人體內(nèi)，這些藥物參與人體的生理、生化及代謝過(guò)程，通過(guò)在體外探測(cè)核素在人體內(nèi)各部位的濃聚程度來(lái)反映人體組織的代謝情況。目前PET常用的放射性核素主要有11C、13N、15O及18F等，而臨床使用的PET示蹤劑大多可分為血流灌注類、代謝類、受體類和其他類型，其中18F-FDG是目前臨床應(yīng)用最多的示蹤劑，可以反映局部組織的氧代謝及葡萄糖代謝率，11C則可以反映體內(nèi)受體的分布及受體與配體的結(jié)合情況[29]。目前用于AD診斷及研究的示蹤劑主要有18F-FDG、2-(1-{6-[2-18F-乙基](甲基)氨}-2-萘-乙叉-丙二睛(2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile,18F-FDDNP)及2-(4′-N-11C-甲胺基苯)-6-羥基苯并噻唑(2-(4′-(methylamino)phenyl)-6-hydroxybenzothiazole，11C-PIB)。

大腦獲取能量的唯一方式是攝取葡萄糖，大腦各部位攝取葡萄糖的不同與病變的程度有關(guān)。有研究者應(yīng)用18F-FDG-PET研究表明，AD患者存在兩側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)的對(duì)稱性葡萄糖代謝減低，且隨著AD病情的不斷進(jìn)展，葡萄糖代謝減低則由顳頂葉向大腦其他皮質(zhì)腦區(qū)蔓延[30]。由于AD的典型病理改變是β淀粉樣變性和神經(jīng)纖維纏結(jié)，而且這些病理改變會(huì)隨著AD的進(jìn)展而出現(xiàn)時(shí)間和空間的顯著改變，使得目前研究的方向轉(zhuǎn)向?qū)ふ褹D特異性示蹤劑來(lái)提高對(duì)AD診斷的特異性及敏感性上。18F-FDDNP是一種已知的可以被淀粉樣變性斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)特異結(jié)合的示蹤劑，AD患者病理改變腦區(qū)18F-FDDNP會(huì)出現(xiàn)不同程度攝取升高。Shin等[31]研究發(fā)現(xiàn)，晚期AD患者在前額葉、頂葉、后扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉及外側(cè)顳葉皮質(zhì)的18F-FDDNP攝取顯著升高。最近，Shin等[32]聯(lián)合使用18F-FDDNP和11C-PIB作為復(fù)式示蹤劑PET顯像對(duì)AD患者的研究，發(fā)現(xiàn)AD患者在前額葉、外側(cè)頂葉、外側(cè)顳葉及后扣帶回兩種示蹤劑的攝取都顯著升高，內(nèi)側(cè)顳葉對(duì)18F-FDDNP攝取升高和對(duì)11C-PIB攝取沒(méi)有明顯改變。隨著代謝影像學(xué)的不斷發(fā)展，利用復(fù)式示蹤劑PET顯像研究AD的分子代謝改變是新的研究方向，PET顯像對(duì)AD病理機(jī)制研究以及早期診斷將會(huì)發(fā)揮更加重要的作用。

4 結(jié) 語(yǔ)

AD缺乏特異性的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床只能依靠臨床癥狀及神經(jīng)心理學(xué)檢查來(lái)對(duì)患者做出可疑的診斷。多模態(tài)影像學(xué)可為AD提供更加全面的大腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝改變信息，多種影像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)臨床早期AD患者大腦改變的評(píng)價(jià)將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，隨著影像學(xué)的不斷進(jìn)步及對(duì)AD研究的不斷深入，多模態(tài)影像學(xué)在不久的將來(lái)對(duì)AD做出早期診斷也將有可能逐步實(shí)現(xiàn)。

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