放射性核素肝膽顯像在新生兒阻塞性黃疸診斷中的應用進展

齊永帥(綜述),李貴平(審校)

(南方醫科大學南方醫院核醫學科,廣州 510515)

新生兒阻塞性黃疸最常見的原因是新生兒肝炎綜合征(neonatal hepatitis syndrome,NHS)和先天性肝外膽管閉鎖(extrahepatic biliary atresia,EHBA)，占50%～70%[1]。EHBA是一種新生兒及嬰兒期膽管系統的畸形發育，發病率為1/10000，主要治療手段為早期手術，最佳時間為6～8周，超過2個月肝臟會不可逆性嚴重損害。有研究報道，EHBA術后10年生存率與手術時年齡密切相關，60 d前為74%，90 d后為19%，120 d后為0%[2]。NHS經利膽、護肝、抗病毒綜合藥物治療后多數預后良好，不需手術治療。而放射性核素肝膽動態顯像具有無創傷、簡便、靈敏的優點，是目前公認的有效鑒別EHBA與NHS的檢查方法之一[3]。因此，EHBA如能早期檢出并進行手術治療可明顯改善預后，對提高患兒生存率具有重要意義。

1 肝膽顯像劑的顯像原理

99Tcm標記的肝膽顯像劑經靜脈注入受試者體內，在血液中與白蛋白結合并被運送至肝臟，肝細胞外的竇狀隙處有四種轉運體，其中有機陰離子轉運因子2是肝細胞竇狀隙膜和膽管側膜上的轉運體，后者是膽鹽和膽紅素的載體，而顯像劑被肝臟多角細胞攝取后均勻分布于肝臟，在肝內與白蛋白分離后進入類似于膽紅素的代謝途徑，隨肝細胞形成的膽汁分泌到毛細膽管，然后逐漸匯集于左右膽管、肝總管、膽囊、膽總管，最后經十二指腸大乳頭，排至腸道，使膽管系統及腸道顯影[4]。

2 99Tcm標記的肝膽顯像劑

2.1吡哆氨基類復合物 自1974年Baker首次報道用99Tcm-吡哆醛谷氨酸作膽管系統顯像以來，目前已有多種99Tcm-吡哆氨基類化合物出現，包括99Tcm-吡哆醛亮氨酸和99Tcm-吡哆-5-甲基色氨酸(99Tcm-pyridoxyl-5-methyl tryptophan,99Tcm-PMT)，其中99Tcm-PMT的肝攝取率、膽汁排泄和尿中排出量均比較理想[5]。

2.2乙酰苯胺亞胺二乙酸類化合物 自1975年Harvey等[6]報道99Tcm-鄰位二甲基乙酰苯胺亞胺二乙酸作為膽管系統顯像劑以來，相繼又有鄰位二乙基乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-diethyl iminodiacetic acid,99Tcm-EHIDA)、99Tcm-鄰位二異丙基乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-diisopropyl iminodiacetic acid,99Tcm-DISIDA)和99Tcm-對位異丙基乙酰苯胺亞胺二乙酸等作為膽管系統顯像劑報道[7-9]，其中99Tcm-EHIDA、99Tcm-DISIDA、99Tcm-甲溴菲寧(99Tcm-mebrofenin)最為常用。

3 99Tcm標記肝膽顯像劑的臨床應用現狀

3.199Tcm-PMT顯像劑 高明太等[10]以99Tcm-PMT對28例持續性黃疸嬰兒應用雙探頭單光子計算機斷層掃描儀(single photon emission computed tomography,SPECT)進行肝膽顯像，診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為94.4%，假陽性率為5.56%(1/18)。假陽性的原因可能與肝細胞受損、肝內膽汁淤積有關。陳明等[11]以99Tcm-PMT及99Tcm-EHIDA顯像劑對85例漸進性黃疸、灰白色糞便的患兒進行SPECT顯像，結果表明診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為91.95%。與99Tcm-EHIDA檢查相比較，99Tcm-PMT主要特點為受血清膽紅素值的影響較小，靈敏度高。

3.299Tcm-EHIDA顯像劑 有文獻報道，肝膽平面顯像診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度為64.3%，準確度為85.6%；診斷NHS的靈敏度為80.5%，特異度為92.3%，準確度為89.4%[12]。Esmaili等[13]報道，以24 h內腸道中有無放射性分布作為診斷EHBA依據時，則單純99Tcm-EHIDA肝膽平面顯像對EHBA的診斷靈敏度較高(97%)，但特異度低(60%)，假陽性率為24%～40%，其原因主要是部分NHS患兒腸道中無放射性分布。

苯巴比妥鈉介入后的肝膽動態平面顯像是臨床常用的減少診斷EHBA假陽性的方法。其原理為[14]：苯巴比妥鈉有誘導肝細胞微粒體增加葡萄糖醛酸轉移酶的生成，增加未結合膽紅素與葡萄糖醛酸結合的能力，從而增加肝臟清除膽紅素的功能；增加肝細胞內Y蛋白水平及增加肝細胞膜通透性，而增加肝細胞攝取未結合膽紅素的能力，增加膽汁分泌的作用，最終達到增加放射性核素排出量的目的。傳統方法是對常規核素肝膽顯像24 h內仍未出現腸道顯影者，口服苯巴比妥鈉[5 mg/(kg·d)]1～2周，再次按同樣的方法行肝膽動態平面顯像，如24 h內腸道中出現放射性則診斷為NHS；如果24 h內腸道中未見放射性顯影，則診斷為EHBA。但有學者認為此法會延長患兒診斷和治療的時間[15]。

侯先存等[16]對58例持續性阻塞性黃疸新生兒于初次行平面顯像前7 d口服苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]，結果確診為EHBA的24例患兒全部檢出；34 例NHS患兒中29例被檢出，5例誤診為EHBA。診斷EHBA的靈敏度、特異度和準確度分別為100%、85.3%和91.4%；診斷NHS的靈敏度、特異度和準確度分別為85.3%、100%和91.4%；并認為苯巴比妥鈉介入99Tcm-EHIDA肝膽顯像能較準確、早期鑒別診斷EHBA與NHS。也有報道對138例持續性黃疸患兒行肝膽平面顯像的同時加做斷層顯像[17],結果表明：肝膽平面顯像診斷EHBA的靈敏度、特異度和準確度分別為82.1%、59.6%和65.9%，診斷NHS的靈敏度、特異度和準確度分別為59.6%、82.1%和65.9%；肝膽斷層顯像診斷EHBA的靈敏度為100.0%、特異度為75.7%、準確度為82.6，診斷NHS的靈敏度、特異度和準確度分別為75.7%、100%和82.6%。肝膽斷層顯像在靈敏度、特異度和準確度方面均顯著高于平面顯像，假陽性率也顯著低于平面顯像，且縮短了診斷的時間。

國內有報道，99Tcm-EHIDA肝膽顯像聯合糞便標本放射性測定，結果發現SPECT聯合糞便放射性測定診斷EHBA的靈敏度為100%，特異度可提高至84.21%，聯合檢測明顯提高了診斷的敏感性和特異性，但是仍然出現了15.79%(3/19)的假陽性率，考慮與患兒肝細胞功能受損嚴重及膽汁淤積有關[18-19]。

Charearnrad等[20]將進行肝膽顯像的95例持續阻塞性黃疸患兒分為三組：第1組在顯像前應用苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]至少5 d，第2組在顯像前應用苯巴比妥鈉[5mg/(kg·d)]或不足5 d，第3組為不應用苯巴比妥鈉，結果三組患兒肝膽動態顯像診斷EHBA的準確度分別為72.92%、89.66%和100.00%，因此認為沒必要在顯像前應用苯巴比妥鈉藥物，因為后者可延緩EHBA的診斷和治療的時間。

3.399Tcm-DISIDA顯像劑 周國祥[21]以99Tcm-DISIDA為顯像劑對13例持續性黃疸新生兒進行肝膽平面顯像，以24 h內腸道有無放射性分布作為判斷標準，檢出先天性膽管閉鎖1例，NHS 12例；隨著血清膽紅素值>342 μmol/L(200 mg/L)，顯影劑從尿液中排泄量增加，以致在高膽紅素血癥時出現腎影和膀胱影，影響診斷的準確性。

Sevilla等[22]對94例高直接膽紅素血癥新生兒進行99Tcm-DISIDA肝膽顯像，注射顯像劑首次平面顯像60 min內腸道具有放射性分布14例，未檢測到放射性分布80例，而80例患兒4～6 h分別單獨進行肝膽平面及SPECT顯像，診斷EHBA的靈敏度、特異度和準確度分別為100%、67%和75%以及100%、90%和93%；其中有11例患兒是苯巴比妥鈉藥物介入后，診斷EHBA的特異度為97%、準確度為98%。結果表明SPECT顯像診斷準確性優于肝膽平面顯像，而服用苯巴比妥鈉介入后再聯合SPECT顯像，診斷的準確度會更高。

3.499Tcm-mebrofenin顯像劑 Vetel?inen等[23]則認為，99Tcm-mebrofenin是一種無創性評估肝細胞功能變化的顯像劑，能較好地反映肝臟攝取、膽汁排泄等生理過程，隨著肝細胞功能損傷加重，血清膽紅素水平升高，肝細胞對99Tcm-mebrofenin的攝取及排泄也逐漸降低及延遲。Arora等[24]認為，當血清總膽紅素>171 μmol/L，顯像劑可選擇99Tcm-mebrofenin，并于檢查前服用苯巴比妥鈉3 d，可提高診斷的準確性。

美國核醫學學會在肝膽顯像實踐指南中指出:嚴重肝功能障礙時，99Tcm-mebrofenin顯像劑仍具有較高的肝攝取率，尤其是在新生兒高膽紅素血癥情況下，99Tcm-mebrofenin顯像劑應作為首選[25]。

3.5其他99Tcm-乙酰苯胺亞胺二乙酸類顯像劑99Tcm-乙酰苯胺亞胺二乙酸(99Tcm-iminodiacetic acid,99Tcm-IDAS)類顯像劑還有99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA，目前仍處于實驗研究階段，尚未用于臨床研究。小鼠體內分布實驗表明，靜脈注射99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA后肝攝取率高、滯留時間長，可用作評價肝細胞功能狀態和膽管通暢的肝膽顯像劑，但其應用價值仍有待進一步的臨床實踐驗證[26-27]。

4 99Tcm-甲氧基異丁基異腈作為肝膽顯像劑

99Tcm-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitrile，99Tcm-MIBI)顯像劑多應用于心肌顯像，其體內代謝特點之一就是經肝膽系統排泄。99Tcm-MIBI與99Tcm-EHIDA顯像劑不同，分子結構與膽紅素不同，故膽紅素和99Tcm-MIBI顯像劑的肝膽攝取排泄過程無明顯競爭抑制作用，99Tcm-MIBI的肝膽排泄不受血膽紅素水平的影響[21,28]。

陳貴兵等[29]鑒于國內99Tcm-EHIDA肝膽顯像對臨床重度膽汁淤積性肝病患兒應用的局限性，建立了肝外膽管閉鎖動物模型，以99Tcm-MIBI作為新的肝膽顯像劑進行動物實驗，實驗證明：99Tcm-MIBI確經肝膽排泄，且無明顯腸道自分泌現象，可以用作肝膽顯像。羅作明等[30]對2例血膽紅素>212 μmol/L且99Tcm-EHIDA肝膽動態顯像24 h內未見腸道顯影的患兒，經靜脈注射99Tcm-MIBI 1 h后腸道內有放射性分布，提示膽管通暢，診斷為NHS。高榮光等[31]對52 例黃疸新生兒于初次行肝膽平面顯像前5～7 d口服苯巴比妥鈉[5 mg/(kg·d)]，99Tcm-MIBI肝膽顯像診斷EHBA的靈敏度為100%(17/17)，特異度為80.9%(17/21)，準確度為92.3%(48/52)。在診斷EHBA方面,99Tcm-MIBI的特異性及準確性都稍高于99Tcm-EHIDA肝膽顯像，這可能與使用苯巴比妥試驗有關；尤其在膽紅素水平很高的情況下，99Tcm-MIBI顯像劑對于新生兒黃疸的鑒別診斷有顯著優勢。分析其原因為：①99Tcm-EHIDA肝膽顯像劑代謝途徑類類似于膽紅素代謝，由于肝臟的攝取和排泄過程與膽紅素相似，99Tcm-EHIDA顯像劑在高膽紅素情況下易受到競爭抑制，肝功能損害，使膽紅素水平偏高，當血中膽紅素水平(>102 μmol/L)過高時，使被肝臟攝取和排泄的顯像劑明顯減少，從而影響膽管顯像；②病情較重，肝功能嚴重受損，肝內膽汁淤積而使膽汁排泄不暢[32]。

5 小結與展望

新生兒阻塞性黃疸是兒科臨床常見的一類疾病，病因復雜，其鑒別診斷仍然是一個難點。引起新生兒阻塞性黃疸的最常見病因是NHS和EHBA，兩者的早期診治與預后密切相關。放射性核素肝膽顯像的診斷依據，只要腸道出現放射性，提示肝外膽管通暢，即可排除EHBA。在鑒別是否為阻塞性黃疸時，國內最常用的99Tcm-EHIDA顯像劑對于EHBA的診斷特異性和對NHS的診斷敏感性均不高，通過苯巴比妥介入進行膽汁促排后再次行肝膽動態平面顯像可提高診斷EHBA的特異性，但此法會延長患兒診斷和治療的時間。99Tcm-MIBI顯像劑用于鑒別新生兒黃疸常見病因的特異性及準確性都稍高于99Tcm-EHIDA肝膽顯像，尤其在膽紅素水平很高的情況下。因此，利用99Tcm-MIBI的特異性來鑒別診斷高膽紅素血癥的病因是可行的，可能較99Tcm-EHIDA更具有臨床應用價值。

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