貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床研究

賀小停，劉超英

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇無錫214023)

貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床研究

賀小停，劉超英

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院 腫瘤科，江蘇無錫214023)

目的:回顧性分析貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱二線治療三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性。方法:轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌女性患者均經(jīng)病理證實，患者至少存在一個可行RECIST1.1評估的病灶，既往使用過蒽環(huán)類、紫杉醇或吉西他濱等一線化療，其中接受過紫杉類治療的間隔一年以上。貝伐單抗15mg/kg，多西他賽75mg/m2，卡培他濱1.5口服2次/d，1～14d，3周重復(fù)。每個患者至少接受兩個周期的化療，每個周期后評估毒副反應(yīng)，每兩個周期后評價療效，按RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(RR)，部分緩解((PR)，穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，其中疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。結(jié)果:20例三陰性乳腺癌患者入組，沒有觀察到RR的病例，PR為 50% (n =10)，SD為 25% (n = 5)，PD 25%(n=5)，DCR為75%。主要的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ級中粒細(xì)胞減少15例(75%)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱2例(10%)；1級高血壓2例，2級高血壓1例(15%)；2級蛋白尿1例(5%)；1級口腔黏膜出血1例(5%)，沒有觀察到消化道穿孔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論:貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌可獲得較好療效且毒副反應(yīng)可耐受。

貝伐單抗；多西他賽；卡培他濱；三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性的乳腺癌[1]，好發(fā)于年輕女性，分化程度差，侵襲性高。TNBC 對內(nèi)分泌治療和抗HER-2的靶向治療不敏感而預(yù)后很差。轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療以蒽環(huán)類、紫杉醇或吉西他濱等為主，而二線治療則沒有標(biāo)準(zhǔn)的方案。研究顯示抗VEGF-A的重組單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合以多西他賽為基礎(chǔ)的一線或二線化療對三陰性乳腺癌均顯示出較好的療效[2-6]。本研究回顧性分析了貝伐單抗聯(lián)合多西他賽-卡培他濱的方案二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：均為經(jīng)病理證實的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，雌激素受體/孕激素受體(ER/PR)及表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性；既往接受過一線化療，有可測量或可評價病灶；按東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評價功能狀態(tài)為0或1分；至少完成兩個周期的化療，且生存期大于3個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腦轉(zhuǎn)移；心功能Ⅲ級；近半年有缺血性心臟病發(fā)作；出血體質(zhì)或者凝血障礙；半年內(nèi)有腹部瘺、胃腸穿孔病。

無錫市人民醫(yī)院腫瘤科2010年1月1日～2013年12月31日的20例患者入組該臨床研究，均為女性，年齡28～70歲，中位年齡50歲。其中有12例存在肺轉(zhuǎn)移，8例存在肝轉(zhuǎn)移。既往一線化療使用過蒽環(huán)類10例、紫杉醇8例和吉西他濱2例，其中使用紫衫類藥物距離本次入組時間至少一年。

1.2 治療方法

20例轉(zhuǎn)移性TNBC患者均接受貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡培他濱方案治療。貝伐珠單抗15 mg/kg靜滴，第1d；多西他賽75 mg/m2靜滴，第1d；卡培他濱1.5口服2次/d， 1～14d； 21d為1個周期。多西他賽治療前1天開始口服地塞米松，8mg/次，2次/d，連續(xù)3d。治療期間每天監(jiān)測血壓。每兩個周期后評價療效，每個周期后評估毒副反應(yīng)。

1.3 療效及不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。毒副反應(yīng)分級按照加拿大國立癌癥研究所擴大通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCIC CTG)。

2 結(jié)果

2.1 療效

20例患者共接受貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽-卡培他濱治療共85個周期，中位治療4.5 (2～6)個周期，至少完成了2個周期的治療，其中CR 0例，PR10例，SD為5例，PD5例，DCR為75%。7例患者分別在用藥2周期、4周期和5周期后因Ⅳ度中粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、蛋白尿2級而終止治療，以后每兩個月定期隨訪。5例患者分別在用藥2周期、4周期后因疾病進展停止用藥。8例患者完成6周期治療后定期隨訪。

2.2 毒副反應(yīng)

主要的毒副反應(yīng)是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ度中粒細(xì)胞減少15例(75%)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱2例(10%)，予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療后緩解。2級高血壓1例(5%)，1級高血壓2例(10%)；2級蛋白尿1例(5%)；1級口腔黏膜出血1例(5%)。沒有觀察到消化道穿孔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

貝伐單抗通過與VEGF競爭性結(jié)合受體，抑制腫瘤血管的形成。研究提示TNBC的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達水平明顯升高，從而導(dǎo)致了其快速增殖及早期轉(zhuǎn)移[9]。因此，從理論上講，貝伐單抗對TNBC的療效是明確的。一項綜合了E2100 、AVADO試驗和IBBON-1的薈萃分析提示，一線化療聯(lián)合貝伐單抗治療三陰性乳腺癌較單獨化療組的PFS得到明顯提高(P=0.0002)[5]。IBBON-2[6]證實貝伐單抗聯(lián)合化療二線治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的中位PFS較單純化療組顯著延長(6.0個月VS 2.7個月，P=0.0006)，且中位OS有延長趨勢(17.9個月VS12.6個月，P=0.0534)。近期，NSABP B-40和GBG44的兩項研究也證實，貝伐單抗聯(lián)合新輔助化療可明顯提高三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率 (pCR)[10,11]。

本研究顯示PR 50%，SD 25%，DCR為75%，要明顯高于IBBON-2的39.5%[6]，考慮原因可能為IBBON-2的入組患者中只有23%為三陰性乳腺癌，且治療方案為貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、卡培他濱等單藥化療，我們的實驗主要針對晚期三陰性乳腺癌，且化療方案為多西他賽聯(lián)合卡培他濱的兩藥方案。提示三陰性乳腺癌患者可以從貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽及卡培他濱方案的二線治療中獲益。而國內(nèi)的一項研究[12]應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合多西他賽單藥二線治療HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，ORR可達81.5%，包括一例CR，其中三陰性乳腺癌占46.4%，此實驗的療效要高于我們的實驗數(shù)據(jù)，考慮可能與其治療周期較長(中位用藥周期8個)和治療方案的調(diào)整有關(guān)(不能耐受貝伐單抗副作用的患者接受多西他賽維持治療，不能耐受多西他賽不良反應(yīng)的患者接受貝伐珠單抗維持治療)。

治療過程中的毒副反應(yīng)都是可控的，主要是骨髓抑制，Ⅲ/Ⅳ級中粒細(xì)胞減少15例(75%)，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱2例(10%)。其中4例達PR的患者和3例SD的患者因副作用而終止治療。本研究出現(xiàn)2級高血壓1例(5%)，1級高血壓2例(10%)；2級蛋白尿1例(5%)，1級口腔黏膜出血1例(5%)，與國外文獻報道相當(dāng)[5,6]，未出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)的Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)。

以上結(jié)果提示，貝伐單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱是轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌安全有效的二線治療方案。當(dāng)然，本研究存在著一定的局限性，例如不是隨機對照實驗，且樣本量較小，隨訪的時間較短。因此，需要更大樣本量的隨機對照研究來證實我們的實驗結(jié)果。

到目前為止，抗血管生成治療在乳腺癌中的應(yīng)用存在很大爭議，源于未顯示總生存率的改善(OS)，這也是FDA刪除了貝伐單抗的乳腺癌適應(yīng)癥的原因。最新的實驗室研究顯示，抗血管生成療法引起的缺氧激活bymet途徑而增加了乳腺腫瘤的侵襲性，而發(fā)生擴散[13]，這也許是貝伐單抗只提高PFS而不顯著提高OS的原因。目前正在進行的其他臨床實驗包括針對PARP抑制物和mTORs抑制物[14,15]、miR-205[16]等靶向治療，可能為TNBC的靶向治療提供了新的策略。

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The clinical study of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer

HE Xiao-ting, LIU Chao-ying

(Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical Collage， Wuxi 214023,China)

Aim To evaluated the effectiveness and safety of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer (TNBC).Methods：Women with metastatic breast cancer, estrogen/progesterone-receptor (ER/PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, confiemed by pathology,previously used anthracycline,taxane or gemcitabine as first-line chemothrapy,

at least two cycles of 15 mg/kg bevacizumab, 75 mg/m2docetaxel and capecitabine 1.5 twice every day for 14 days every 21 days. Results：Twenty patients were recruited from Wu Xi People’s Hospital. The median age was 50 years old(range 28-70). No complete response occurred , clinical partial response 50% (n =10); stable disease 25% (n = 5) and progression of the disease 25%(n=5)，The disease control rate (DCR) was 75%.Most frequent adverse events were neutropenia 75% (n = 15), and febrile neutropenia 10% ( n = 2), grade 1 hypertension and grade 2 hypertension 15%(n=3),grade 2 proteinuria 5% (n=1),grade 1 oral mucosal bleeding 5% (n=1).Conclusions：Bevacizumab, docetaxel and capecitabine was an effective and well-tolerated second-line therapy in patients with advanced triple-negative breast cancer .

Bevacizumab; Docetaxel; Capecitabine; Triple-negative breast cancer

2014-07-10

R979.1

A

1002-2376(2014)11-0035-04