多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙研究進(jìn)展

石 林(綜述)，楊岸超，張建國(guó)※(審校)

(1.北京市神經(jīng)外科研究所功能神經(jīng)外科研究室,北京 100050； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100050)

多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(Dopa-responsive dystonia，DRD)，又稱(chēng)Segama氏病、少年性遺傳性肌張力障礙帕金森病等，于1976年由Segawa等[1]最先報(bào)道，是以肌張力障礙和帕金森綜合征為主要癥狀、對(duì)多巴胺制劑有奇特反應(yīng)性的一種疾病[2]。目前認(rèn)為，DRD是由于三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶1(guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH-1)基因突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為晝夜波動(dòng)性張力性肌張力障礙，也可出現(xiàn)僵直、震顫等帕金森病的癥狀[3]。DRD對(duì)小劑量多巴胺制劑具有良好的反應(yīng)性，可長(zhǎng)期用藥控制病情發(fā)展。DRD常易被誤診為少年型帕金森病、腦癱及其他類(lèi)型的肌張力障礙，進(jìn)而延誤疾病治療，部分患者就診時(shí)生活已不能自理[1-3]。因此，臨床上正確識(shí)別和治療DRD具有重要的臨床價(jià)值。

1 DRD病因及發(fā)病機(jī)制

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，DRD有常染色體顯性遺傳傾向，但可能由于外顯率不完全，因此存在散發(fā)病例[4]。約半數(shù)患者存在編碼GCH-1的基因突變，該基因位于第14號(hào)染色體長(zhǎng)臂(14q22.1～22.2)，編碼GCH-1，其失活將導(dǎo)致GCH-1活性降低，進(jìn)而影響四氫生物蝶呤的合成。四氫生物蝶呤是細(xì)胞中的一種重要輔酶，其含量變化將直接影響酪氨酸羥化酶、色氨酸羥化酶和苯丙氨酸羥化酶的活性。因四氫生物蝶呤同酪氨酸羥化酶具有更高的親和性，所以GCH-1突變引起的羥化酶活性變化對(duì)酪氨酸及其下游遞質(zhì)的合成影響尤其明顯[5-7]。此外，個(gè)別報(bào)道認(rèn)為DRD亦存在常染色體隱性遺傳類(lèi)型，這類(lèi)患者體內(nèi)可檢測(cè)出酪氨酸羥化酶的基因突變，該基因突變可影響兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成[1,5]。以上兩種機(jī)制均引起酪氨酸羥化酶活性下降，進(jìn)而導(dǎo)致酪氨酸代謝異常及多巴胺合成障礙，紋狀體神經(jīng)元內(nèi)多巴胺水平降低，出現(xiàn)類(lèi)似于帕金森病及肌張力障礙的臨床表現(xiàn)，并可引起兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)(如羥色胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等)的紊亂，出現(xiàn)精神類(lèi)癥狀。患者體內(nèi)GCH-1酶活性并未完全消失，而是保持在一個(gè)較低水平，但并不足以支持長(zhǎng)時(shí)間的四氫生物蝶呤合成，因此患者可出現(xiàn)癥狀晝夜波動(dòng)性。此外，病理學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證明，DRD患者黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)正常，但紋狀體內(nèi)多巴胺水平降低，并可見(jiàn)膠質(zhì)增生[8-10]。正電子發(fā)射斷層顯像等代謝檢查也證明DRD患者雙側(cè)基底核無(wú)代謝異常增高或降低，因此小劑量多巴胺制劑治療效果非常顯著，可顯著改善患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，但對(duì)精神癥狀的改善仍有待觀察，有報(bào)道顯示其對(duì)緩解睡眠障礙及精神癥狀亦有一定效果[10-11]。

2 DRD的病理變化

Furukawa等[12]對(duì)確診為DRD的患者腦部進(jìn)行了病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)了與其他類(lèi)型運(yùn)動(dòng)障礙性疾病不同的病理改變。患者基底核區(qū)各核團(tuán)結(jié)構(gòu)基本正常，黑質(zhì)紋狀體通路結(jié)構(gòu)正常，無(wú)變性改變，紋狀體內(nèi)多巴胺水平降低,包含體及膠質(zhì)增生，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目正常，但細(xì)胞內(nèi)色素減少，未見(jiàn)Lewy小體，無(wú)明顯神經(jīng)元退行性改變，無(wú)明顯神經(jīng)膠質(zhì)增生，免疫組織化學(xué)染色顯示黑質(zhì)致密區(qū)黑色素神經(jīng)元減少，掃描電鏡顯示黑色素顆粒減少或缺乏[12]。

3 DRD的臨床特點(diǎn)

DRD占肌張力障礙患者的5%～10%，多為兒童期緩慢起病(2～10歲)，亦有成人期發(fā)病的報(bào)道。女性多見(jiàn)，男女患病比例為1∶2～1∶4，部分患者有陽(yáng)性家族史。病情具有緩慢進(jìn)展的特點(diǎn)，如不經(jīng)治療，4～5年后癥狀可達(dá)到高峰[13]。首發(fā)癥狀多為單肢遠(yuǎn)端肌張力障礙，如馬蹄內(nèi)翻足、行走困難、書(shū)寫(xiě)痙攣等，以后其他肢體相繼受累出現(xiàn)癥狀，并出現(xiàn)腰部、頸部及面部肌張力障礙或全身性肌張力障礙表現(xiàn)，如手足徐動(dòng)、擠眉弄眼、聳肩、頸部痙攣等不自主運(yùn)動(dòng)。成年起病者首發(fā)癥狀多為震顫、僵直，后期發(fā)展為活動(dòng)減少、運(yùn)動(dòng)遲緩、面具臉、姿勢(shì)步態(tài)異常、站立困難、便秘及情緒低落等類(lèi)似帕金森病的癥狀，病情嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)頭頸強(qiáng)直、吞咽及發(fā)音困難等表現(xiàn)[13-14]。早期癥狀有明顯的晝夜波動(dòng)性，晨輕暮重，晚期晝夜波動(dòng)性消失，癥狀嚴(yán)重而持久。查體可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、四肢肌張力齒輪樣或鉛管樣肌張力增高，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)差，腱反射活躍或亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性，病程長(zhǎng)者可出現(xiàn)足部畸形。后期可出現(xiàn)自主活動(dòng)困難，咽反射減弱，四肢肌張力降低，腱反射減弱。輔助檢查，如腦電圖、核磁共振、CT、正電子發(fā)射斷層顯像等多為陰性結(jié)果[15]。代謝檢查如四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)以及血、尿、腦脊液中GCH-1酶水平測(cè)定等方法可用于明確GCH-1酶缺乏。部分患者存在GCH-1基因突變。新生兒苯丙酮尿癥檢查可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，但其準(zhǔn)確性敏感性不如尿嘧啶水平的測(cè)定，后者可檢測(cè)到較低水平的生物蝶呤和新蝶呤[14]。給予小劑量多巴胺(125 mg/d)治療，癥狀快速、明顯減輕亦為本病的一個(gè)重要特點(diǎn)[15-16]。

因此，兒童期起病，出現(xiàn)單肢或多肢肌張力障礙，并有明顯晝夜波動(dòng)性，家族內(nèi)有類(lèi)似病例，小劑量多巴制劑反應(yīng)性良好者，并排除其他可引起震顫及肌張力障礙表現(xiàn)的疾病，應(yīng)考慮DRD診斷。DRD需與少年型帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃砸约捌渌?lèi)型的肌張力障礙相鑒別。少年型帕金森病多無(wú)晨輕暮重特點(diǎn)，且對(duì)小劑量多巴胺反應(yīng)較差，常規(guī)劑量多巴胺制劑可有一定治療效果，存在開(kāi)關(guān)現(xiàn)象和劑末現(xiàn)象，部分患者出現(xiàn)異動(dòng)，正電子發(fā)射斷層顯像可見(jiàn)單側(cè)或雙側(cè)基底核攝取下降，黑質(zhì)超聲提示黑質(zhì)回聲增強(qiáng)等帕金森病的表現(xiàn)[16]。肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底核損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn)，多見(jiàn)于青少年，可出現(xiàn)震顫，多為粗大震顫，此外存在肝臟腫脹、縮小、硬化及肝功能障礙，部分病例角膜可出現(xiàn)K-F(Kayser-Fleischer)環(huán)，血清銅藍(lán)蛋白水平下降等變化，基因檢測(cè)亦可有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，GCH-1檢查多無(wú)異常[17]。其他類(lèi)型的肌張力障礙亦是鑒別診斷的重點(diǎn)，發(fā)病年齡、起病特點(diǎn)、受累部位、癥狀晝夜波動(dòng)性、基因突變檢測(cè)及小劑量多巴胺試驗(yàn)性治療等均可作為重要鑒別依據(jù)[17]。DRD還易與某些神經(jīng)癥(如癔癥等)相混淆，神經(jīng)癥可因情緒緊張、疲勞、生活壓力大等因素導(dǎo)致出現(xiàn)癥狀的晨輕暮重現(xiàn)象，如能認(rèn)識(shí)到DRD的特點(diǎn)并給予實(shí)驗(yàn)性治療，則DRD與神經(jīng)癥不難鑒別[17-18]。

4 DRD治療

DRD患者常易被誤診為帕金森病或其他肌張力障礙并予相應(yīng)治療，如能早期正確診斷，則治療多可明顯見(jiàn)效，長(zhǎng)期、規(guī)律服用多巴胺制劑可迅速而持久地緩解運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，部分患者可正常學(xué)習(xí)、工作，其精神癥狀及睡眠障礙亦明顯減輕。多巴胺起始劑量多為1 mg/(kg·d)，可逐漸增加用量至出現(xiàn)最好控制效果，最大劑量可增至20～25 mg/(kg·d)，如出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、嗜睡等)則應(yīng)適當(dāng)減量[19-20]。其他治療方法同一般肌張力障礙的治療，如藥物治療，肉毒素治療，對(duì)癥治療，晚期可考慮手術(shù)治療等。

5 小 結(jié)

臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)DRD的認(rèn)識(shí)，尤其對(duì)少年肌張力障礙或震顫患者，應(yīng)考慮DRD可能并逐一排除其他引起類(lèi)似癥狀的疾病，可試驗(yàn)性應(yīng)用多巴胺治療觀察癥狀緩解情況，一經(jīng)確診應(yīng)及早給予藥物治療，避免按照帕金森病或其他類(lèi)型肌張力障礙進(jìn)行治療導(dǎo)致患者治療費(fèi)用增加和延誤疾病治療的結(jié)果，更要避免因誤診為帕金森病或原發(fā)性肌張力障礙等疾病而盲目進(jìn)行手術(shù)，進(jìn)而對(duì)患者造成軀體和精神上無(wú)法挽回的傷害。

[1] Segawa M,Hosaka A,Miyagawa F,etal.Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation[J].Adv Neurol,1976,14(1):215-233.

[2] 利婧,胡朝暉,喻長(zhǎng)順,等.多巴反應(yīng)性肌張力障礙長(zhǎng)期隨訪四例[J].中華神經(jīng)科雜志,2013,46(3):153-158.

[3] 楊杰,袁學(xué)謙,肖嵐,等.多巴反應(yīng)性肌張力障礙15例臨床分析[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2004,29(6):725-726.

[4] 王進(jìn),王才,楊守文,等.多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙2例報(bào)告[J].中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志,2005,12(5):69-70.

[5] Nygaard TG.Dopa-responsive dystonia:long-term treatment response and prognosis[J].Neurology,1991,41(2 Pt 1):174-181.

[6] Rajput AH,Gibb WR,Zhong XH,etal.Dopa-responsive dystonia:pathological and biochemical observations in a case[J].Ann Neurol,1994,35(4):396-402.

[7] Schiller A,Wevers Ra，Steenbergen GC,etal.Long-term course of L-dopa-responsive dystonia caused by tyrosine hydroxylase deficiency[J].Neurology,2004,63(8):1524-1526.

[8] Furukawa Y,Shimadzu M,Rajput AH,etal.GTP-cyclohydrolase Ⅰ gene mutations in hereditary progressive amd dopa-responsive dystonia[J].Ann Neurol,1996,39(1):609-617.

[9] Duan J,Wainwright MS,Comeron JM,etal.Synonymous mutations in the human dopamine receptor D2 (DRD2) affect mRNA stability and synthesis of the receptor[J].Hum Mol Genet,2003,12(3):205-216.

[10] Nardocci N,Zorzi G,Blau N,etal.Neonatal dopa-responsive extrapyramidal syndrome in twins with recessive GTPCH deficiency[J].Neurology,2003,60(2):335-337.

[11] Knappskog PM,Flatmark T,Mallet J,etal.Recessively inherited L-dopa-responsive dystonia caused by a point mutation (Q381K) in the tyrosine hydroxylase gene[J].Hum Mol Gene,1995,4(7):1209-1212.

[12] Furukawa Y,Graf WD,Wong H,etal.Dopa-responsive dystonia simulating spastic paraplegia due to tyrosine hydroxylase(TH) gene mutations[J].Neurology,2001,56(2):260-263.

[13] Segawa M,Nomura Y,Nishiyama N.Autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase Ⅰ deficiency (Segawa disease)[J].Ann Neurol,2003,54 Suppl 6:S32-S45.

[14] Soma V,Mohammed HS,Riyas E,etal.Dopa-responsive dystonia in a ten-year-old girl[J].J Family Med Prim Care,2012,1(2):151-152.

[15] Bianca S,Bianca M.A new deletion in autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase 1 deficiency gene-Segawa disease[J].J Neural Transm,2006,113(2):159-162.

[16] Gorke W,Bartholome′ K.Biochemical and neurophysiological investigations in two forms of Segawa′s disease[J].Neuropediatrics,1990,21(1):3-8.

[17] Slawek J,Friedman A,Bogucki A,etal.Dopa-responsive dystonia (Segawa variant):clinical analysis of 7 cases with delayed diagnosis[J].Neurol Neurochir Pol,2003,37 Suppl 5:117-126.

[18] Bobylova M,Mikhailova SB,Grinio LP.DOPA-responsive dystonia (Segawa′s disease)[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2009,109(8):73-76.

[19] Gordon N.Segawa′s disease:dopa-responsive dystonia[J].Int J Clin Pract,2008,62(6):943-946.

[20] Pearl PL,Wallis DD,Gibson KM.Pediatric neurotransmitter diseases[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2004,4(2):147-152.