慢性低度炎癥與糖尿病關系的研究進展

葉 翎,孫國燕,孫玉瑤，季媛媛，沈旭慧(綜述)，王 珍(審校)

(湖州師范學院醫學院護理學院，浙江 湖州 313000)

炎性反應是一種包括白細胞在損傷部位及其周圍聚集與激活的復雜的反應過程。炎性反應的癥狀包括腫塊、灼熱、皮膚發紅和疼痛(腫、熱、紅、痛)。絕大多數的研究已經證實系統性炎癥與心血管疾病、糖尿病、IR、骨關節炎、骨質疏松癥、阿爾茨海默病、肌肉萎縮、癌癥、類風濕關節炎及老化之間存在廣泛的聯系[2]。也有研究表明，系統性炎癥過程是包括免疫反應、補體激活和凝血反應之間相互聯系的過程[3]。正是由于這種相互聯系的存在，炎性介質是直接導致疾病發生的病因還是僅作為疾病的病理性標志物難以確定[4]。炎性反應和急性期反應過程中存在各種血漿蛋白和炎性細胞因子水平的變化。急性期反應是一種全身性反應，其中包含許多血漿蛋白濃度的變化(包括急性相蛋白的濃度在炎性反應中的增加或降低)。急性相蛋白，如果其濃度在炎性反應中是升高的，則稱為“正向的急性相蛋白”，反之，如果其濃度在炎性反應中降低25%以上，則稱為“負向的急性相蛋白”。某些情況下，血漿蛋白(如銅藍蛋白)的濃度增加幅度可達50%，血清中C反應蛋白與血清淀粉樣蛋白A增加的幅度可高達1000倍以上[5-6]。血清C反應蛋白與血清淀粉樣蛋白A均為人體急性期反應濃度改變最顯著的蛋白。其他一些“正向的急性相蛋白”包括纖維蛋白原、纖溶酶原、纖溶酶原激活因子抑制物1、α1酸糖蛋白、補體系統蛋白質[6-7]。“負向的急性相蛋白”包括白蛋白、運鐵蛋白、鐵蛋白和胰島素樣生長因子1[8]。急性相蛋白血漿濃度的調節在很大程度上取決于肝臟并受到肝細胞促炎性細胞因子，如白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等的影響，這些細胞因子在炎癥過程中產生，是急性相蛋白的主要刺激因子[9-10]。以上提到的這些慢性炎癥和急性相蛋白的標志很容易在T2DM、心血管疾病和其他一些慢性疾病中檢測到。

2 慢性低度炎癥與IR的關系

Hotamisligil等[11]第一次表明炎癥細胞因子腫瘤壞死因子α能誘導IR。這是一個革命性的想法，這種由脂肪產生并且由增大的脂肪細胞過度產生的細胞因子對新陳代謝有局部性和潛在的系統性的影響。將脂肪作為產生細胞因子和其他具有生物活性物質場所的觀念，迅速擴大到包括除腫瘤壞死因子α之外的瘦素[11-12]、白細胞介素6[7,9-10]、抵抗素[4,13-14]、單核細胞趨化蛋白1[7,10,15-16]、纖溶酶原激活因子抑制物1、血管緊張素原[17-18]、內脂素[19-20]、視黃醇結合蛋白4[21]、血清淀粉樣蛋白A以及其他細胞因子[22-23]。類似地，脂聯素僅由脂肪產生，但是隨著肥胖程度的增加，脂聯素的表達反而下降。瘦素和脂聯素似乎真正由脂肪細胞特異性地產生，而腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、單核細胞趨化蛋白1、內脂素和纖溶酶原激活因子抑制物1也可以由活化的巨噬細胞/單核細胞或其他細胞同樣高濃度的表達。由脂肪組織和與脂肪組織相關的巨噬細胞產生的每一種成分的相對含量仍然不太清楚。抵抗素產生的場所則更為復雜，除嚙齒類動物的脂肪細胞和巨噬細胞外，人類的巨噬細胞也含有抵抗素[24-25]。腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和抵抗素，毫無疑問還有其他促炎癥與抗炎細胞因子似乎都參與了與肥胖相關的亞急性炎癥狀態誘導和維持。單核細胞趨化蛋白1以及其他趨化因子在對脂肪組織的巨噬細胞的募集過程中扮演了重要角色。這些細胞因子和趨化因子激活了促進IR和T2DM發生的細胞內信號通路。

3 慢性低度炎癥與T2DM的關系

系統性炎癥與糖尿病關系的相關證據可以追溯到一個多世紀前，100多年前，研究者首次發現大劑量水楊酸鈉(5.0～7.5 g/d)可以減少一種當時稱為“比較溫和形式的疾病”(“the milder form of the disease”)患者的糖尿，現推測可能是T2DM[1]。早在1876年Ebstein就已下了結論，水楊酸鈉可以使今天稱之為糖尿病的癥狀完全消失[1]。同樣，在1901年，Williamson發現，“水楊酸鈉對大大減少糖的分泌有決定性的影響”[1]。在1957年，當用胰島素治療的糖尿病患者，同時給予高劑量阿司匹林治療風濕熱型關節炎，不再需要每日注射胰島素時，水楊酸鈉對糖代謝的作用再次受到關注[1]。當停止使用胰島素僅用阿司匹林治療時，患者的空腹和餐后血糖濃度幾乎都接近正常。當關節癥狀消退時，停止使用阿司匹林，再次進行糖耐量試驗結果血糖又出現了嚴重異常。關于水楊酸作用機制的研究主要集中在增強胰島素的分泌，無疑是因為胰島素分泌在糖尿病發病機制中確定性的重要作用，但是目前得到的結論仍然不具有確定性[4]。IR及其在T2DM發病過程中的作用在以前不太受到重視，因此在當時通過增強胰島素的敏感性作為一種降低血糖的潛在機制并沒有加以考慮。直到最近，研究發現炎癥在IR發病機制中的作用后，水楊酸的降血糖作用再次受到關注,并確定了其在IκB激酶β/核因子κB的軸分子靶點[4,15,20]。

目前至少有三方面的證據表明系統性炎癥反應與T2DM的發病存在關聯性。第一方面的證據來自于幾個大型的流行病學研究，這些研究包括冠心病健康研究、社區動脈粥樣硬化風險研究、婦女健康研究、美國國家健康和營養調查、美國胰島素抵抗和動脈粥樣硬化研究、蘇格蘭西部冠心病預防研究、荷蘭Hoorn研究、癌癥與營養的前瞻性研究-Postdam研究和莫尼卡Ausburg研究[2]。這些研究結果表明：炎癥標志物不同形式的組合，即C反應蛋白、纖維蛋白原、白細胞介素6、白細胞介素1β和纖溶酶原激活物抑制物1可能是T2DM發生的強預測因子。第二方面的證據源于慢性炎癥與動脈粥樣硬化(T2DM常見的并發癥)發病機制的關系研究，大量的有說服力的研究表明，血液循環中炎性反應標志物中等程度升高，如C反應蛋白、唾液酸和促炎性細胞因子與心血管疾病死亡、冠心病、周圍血管疾病和卒中密切關聯[3,6]。第三方面的證據來自對妊娠糖尿病(T2DM的危險因素)與激活的先天免疫(以急性相蛋白增加為主要表現)的相關性研究，研究表明在妊娠的頭3個月C反應蛋白水平與妊娠后期妊娠糖尿病顯著相關[4]。

另外，越來越多的證據表明臨床診斷為T2DM的成年患者中有一部分表現出對胰島自身抗原的自身抗體反應，這部分患者自身免疫異常的出現與嚴重的胰島素分泌缺陷有關，即也屬于自身免疫性糖尿病，但缺乏T2DM系統性炎癥反應中所體現的血漿C反應蛋白和纖維蛋白原水平改變的征象[2,7-8,22]。據此提出在臨床T2DM的診斷中納入系統性炎癥反應標志物的必要性。

4 結 語

炎性反應與糖尿病之間存在廣泛聯系。一方面，胰島的慢性炎癥在1型糖尿病發病機制中發揮重要作用；另一方面，系統性炎癥反應與T2DM之間也存在顯著的關聯，多種炎性反應因子在T2DM的發生、發展及其并發癥中發揮關鍵作用，但系統性炎癥是導致疾病發生的原因還是疾病發生及進展過程中的一些特征性表現，需要大量的前瞻性研究進行驗證。

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