細胞因子與糖尿病腎病的研究進展

吳佩琪(綜述)，許志威(審校)

(1.中山大學中山醫學院，廣州 510080； 2.中山大學中山醫學院病理生理學教研室，廣州 510080)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的主要并發癥之一，在糖尿病人群中，其發生率為20%～40%[1]。DN的經典定義是尿白蛋白排泄物增加并伴隨血壓增高，導致腎小球濾過率下降，最后發展到終末期腎衰竭。DN的病理改變為腎小球肥大、細胞外基質積聚、基膜增厚，導致彌漫性或結節性腎小球硬化和腎衰竭[2]。

DN的發病機制十分復雜，近年來研究認為糖代謝紊亂和血流動力學改變是DN發生的基礎，而各種生長因子、細胞因子的激活是病變形成的直接機制。各種細胞因子在血糖、晚期糖基化終末產物、蛋白激酶C、血管活性因子以及血流動力學等因素的調控下，相互影響與制約，構成了DN發病過程中復雜的細胞因子網，其中轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)被認為是核心因子[3]?，F對已經發現的與DN發病相關的比較重要的一些細胞因子及其作用機制予以綜述。

1 內皮素1

內皮素1由內皮細胞合成與分泌，具有強而持久的縮血管作用，可能是DN發病機制中最重要的細胞因子。內皮素1導致DN的機制有：①誘導TGF-β、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉換酶產生，共同使血管收縮、系膜增生、細胞外基質堆積以及腎肥大；②與血小板衍生生長因子、堿性成纖維生長因子和腫瘤壞死因子α等許多生長因子對腎臟的損害有關；③抑制腎臟對水的重吸收、使腎小球濾過率下降、腎系膜增生以及腎小球動脈硬化。另外，Sarafidis等[4]發現，在糖尿病動物模型中選擇性阻斷內皮素受體可防止腎血管收縮和高濾過，并阻止蛋白尿的進展和腎結構破壞。

2 TGF-β

TGF-β作為一種多潛能生長因子和炎性細胞因子，被認為是DN復雜的細胞因子網絡中的核心因子，參與腎臟的免疫調節和纖維變性。高糖和糖基化產物均可使腎內細胞TGF-β1信使RNA水平升高，TGF-β正常表達時能調節組織的損傷修復，而過量生成則導致組織慢性纖維化。在人類以TGF-β1為主，目前研究表明TGF-β1可能主要通過以下三種途徑參與DN的發病。

2.1TGF-V使細胞外基質積聚 Valladare-Salgado等[5]發現，TGF-β1可刺激細胞外基質的大量分泌(如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等)并促進后者沉積，同時又通過抑制基質蛋白降解酶來抑制其降解，導致腎組織硬化，加速DN的進展，TGF-β1中和抗體則能阻止該病理過程。

2.2TGF-β1可直接誘導腎臟間質纖維化 TGF-β1能促進Ⅰ型膠原的合成，而Ⅰ型膠原是穩定間葉細胞表型的重要因素，直接誘導腎臟間質纖維化。TGF-β1是基膜形成的必需因子，但其含量超過閾值會導致基膜的形成不連續，這種不連續性則會使TGF-β1表達進一步增加。通過這種正反饋過程，加強了TGF-β1直接誘導腎臟間質纖維化的作用[6]。

2.3TGF-β1可誘導足細胞凋亡 TGF-β1可激活p38和上調Smad7，p38的激活使細胞凋亡過程中的關鍵酶——胱天蛋白酶23活性增加，Smad7的上調可抑制抗凋亡因子——核因子κB的活性，從而誘導足細胞凋亡，使DN患者腎單位的足細胞數量和密度顯著下降[7]。

3 結締組織生長因子

TGF-β通過誘導下游的結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)來促進細胞增生分化和細胞外基質沉積，在DN的發生、發展過程中起重要作用。Thomson等[8]發現，DN患者在整個病程中均能檢測到腎組織中過量表達的CTGF。Mason[9]認為CTGF在DN中的作用機制可能為：①通過上調系膜細胞纖維連接蛋白和酶原激活物抑制劑1的表達，促進系膜細胞外基質的形成并抑制其降解；②與足細胞損傷和數量減少密切相關；③與腎小管基膜增厚相關。

4 腫瘤壞死因子α

研究發現，在DN狀態下血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，其水平隨病情進展而升高[10]，因此高水平的TNF-α可能是DN的發病機制之一，TNF-α水平的升高提示發生DN的可能性增加。陳志剛等[11]認為，TNF-α導致DN的機制有：①使腎臟固有細胞增殖，并刺激其表達黏附分子、細胞外基質和其他炎性介質，直接導致腎臟系膜細胞損傷；②誘導細胞黏附分子的分泌，刺激多形核白細胞的黏附作用，并促進基因轉錄，從而引起自身水平的升高；③與白細胞介素(interleukin,IL)6在破壞胰島素β細胞方面可能存在協同作用。兩者共同促進血管內皮細胞和系膜細胞增生，細胞外基質合成增加，降解減少，最終導致腎小球硬化。

5 IL-6和IL-18

IL-6通過促進炎性細胞因子的合成與釋放來促使細胞黏附分子表達，使炎性細胞聚集、黏附，并增強微循環血管通透性，損傷腎小球組織。它還刺激氧自由基生成和過氧化脂質代謝產物增加，從而損傷細胞內膜和基膜，產生蛋白尿，致使糖尿病病情惡化以及DN的發生[12]。

IL-18能夠增強自然殺傷細胞的細胞毒活性、促使T細胞增殖并誘導細胞因子產生，是自身免疫性疾病的重要因子。Mahmoud等[13]發現，IL-18促進腎小球系膜細胞增殖和炎性因子產生，并促使炎性細胞積聚于腎小球內、加速腎小球損傷。李旭光等[14]的研究提示，DN的發生、疾病嚴重程度與IL-18有關，因此其水平可作為判斷DN患者病情變化的指標之一。

6 核因子κB

核因子κB是一種重要的核轉錄因子，參與調控免疫、炎癥和細胞增殖分化等多種過程。李建英等[15]發現，DN早期患者存在核因子κB信號轉導途徑的激活和持續高表達。Devalaj等[16]認為，核因子κB是一個具有多重效應的炎性轉錄因子，其活化可促進腎組織單核、巨噬細胞浸潤，引起組織炎癥及纖維化，顯著損傷腎間質。因此，激動后的核因子κB在DN的整個進展過程中可能是關鍵因素。另外，有研究發現晚期糖基化終末產物是糖尿病并發癥的重要相關因子，其與相應受體結合后能激活細胞內的轉錄因子核因子κB，導致細胞間黏附分子1等釋放，從而參與DN的發生、發展[17]。

7 血管內皮生長因子

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種作用于血管內皮細胞的絲裂原，高血糖、晚期糖基化終末產物、TGF-β等均可上調VEGF[18]。VEGF參與DN發病的機制有：①刺激血管內皮細胞增殖和分化，增加其通透性，使大量血漿蛋白漏出，促進蛋白尿的產生；②促進成纖維細胞和上皮細胞等的增生并促使腎小球和腎小管細胞肥大；③促進膠原生成，導致細胞外基質增厚；④促進腎小球基膜增厚和纖維化。這些都在腎臟微血管變化中起到了重要的作用[19]。

8 肝細胞生長因子

肝細胞生長因子作為一種誘導、調節和抗纖維化的因子，可調節腎小管間質病變中的各個環節，對腎臟起保護作用，防止腎臟纖維化。中期因子與肝細胞生長因子是一對損傷與抗損傷因子，在DN早期肝細胞生長因子分泌增加，抑制TGF-β1產生，從而產生腎臟保護作用，但隨著中期因子表達增多，TGF-β1水平占優勢，又會抑制肝細胞生長因子產生，抗纖維化作用減弱，從而導致DN的進展[20]。王薇等[21]發現，血糖控制欠佳會使血清肝細胞生長因子水平降低，而DN發生過程中肝細胞生長因子與腎組織纖維化的進展密切相關，因此在腎臟病變早期就應用肝細胞生長因子進行治療，很可能延緩病變進展并降低DN的發生率。目前有關肝細胞生長因子的研究尚處于起步階段，但隨著研究的逐漸深入，肝細胞生長因子對腎臟的保護作用和相關機制將會更加明確，很可能成為臨床上治療DN的嶄新途徑。

9 展 望

DN作為糖尿病的主要并發癥之一，其發病機制復雜，其中細胞因子網絡調控是DN發病過程中的重要環節。在高血糖、晚期糖基化終末產物和血流動力學變化等因素的作用下，部分細胞因子激活，而被激活的細胞因子又可激活或者抑制其他細胞因子，構成了復雜的細胞因子網絡。例如內皮素1可誘導TGF-β的產生，而TGF-β在誘導和激活VEGF的同時又抑制了核因子κB的活性并降低血清肝細胞生長因子水平。TGF-β功能多種多樣，在該網絡中起到了“承上啟下”的作用，故被視為該網絡的核心因子，與其他各種細胞因子共同促進DN的發生、發展。

隨著研究的不斷深入，人們對細胞因子在DN的發病機制中的作用的認識更為深入，為DN的早期診斷和治療積累了大量的理論基礎。例如血清IL-18水平的測定可能成為診斷DN的手段，而抗TGF-β抗體、內皮素受體A阻斷劑等有可能作為潛在治療藥物。肝細胞生長因子等細胞因子也有可能成為DN治療研究的新的靶點。細胞因子網絡的相關研究為DN的預防和個體化藥物治療開辟了新途徑和新方向，有利于阻止或延緩DN的發生與發展，提高糖尿病患者的生活質量，給DN患者帶來福音。

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