心房顫動抗凝治療的研究進展

周家裕(綜述),郭新貴(審校)

(復旦大學附屬華東醫院心血管內科，上海 200040)

隨著社會的老齡化，心房顫動(房顫)患者亦逐年增加。患者主要為60歲以上人群，80歲以上老人的患病率高達7.5%[1],是臨床上最常見的心律失常。房顫是腦卒中的一項獨立危險因素，研究證實，房顫相關腦卒中風險達普通人群的5倍,約25%的缺血性腦卒中來源于房顫[2]。未接受抗凝治療的房顫患者缺血性腦卒中的年發病風險為5%[3]，且隨年齡增加，80歲以上患者發病風險可達23.5%[4]，由房顫導致的卒中病死率、致殘率、復發率遠比其他疾病高[5]。歐洲心臟病學學會更將抗凝治療列為房顫治療之首要[6]，由此可見，預防腦卒中及系統性栓塞的發生是房顫管理的重點。

1 房顫血栓形成機制

目前認為房顫血栓產生的主要原因有：左心房血流受阻、左心房內膜受損或功能異常以及凝血功能亢進[7]。左心房收縮功能異常、左心房因病變時間長而發生結構上的進行性改變,均可導致心房血液流動受阻；心房重構、心房進行性擴張、心內膜暴露等原因均可導致左心房內膜受損；房顫患者血液中的生長及炎性因子異常改變，可活化血小板及其他凝血成分，導致凝血功能亢進；基于上述因素驅動了房顫患者血栓的形成[8]。

2 房顫患者的血管栓塞及抗凝出血風險評估

2006版的歐洲心臟病學學會房顫指南推薦使用CHADS2(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke or transient ischemic attack)評分法評估房顫患者卒中和血管栓塞風險，分數越高表示風險越高[9]。2010年歐洲房顫指南認為，CHADS2評分法尚不夠全面，故引入CHA2DS2-VASC(Congestive heart failure,Hypertension,Age>75 years old,Diabetes,Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism,Vascular disease,Age65-74years old,Female)評分法，從主要危險因素(既往曾發生腦卒中、短暫性腦缺血、血栓史及年齡﹥75歲，均為2分)和次要危險因素(高血壓、糖尿病、心力衰竭、女性、年齡65～74歲及血管疾病，均為1分)進行評分；CHA2DS2-VASC積分≥2分的患者應口服抗凝藥物；積分=1分亦推薦服用抗凝藥物[1]。同時，指南推薦房顫患者在抗凝治療前可用HAS-BLED(Hypertension,Abnormal renal/liver function,Stroke,Bleeding history,Labile international normalized ratio,Elderly,Drugs/alcohol concomitantly)積分系統作簡單的出血風險評估，可助患者及時糾正未被控制的危險因素，但HAS-BLED評分不能作為停用抗凝藥物的依據[10]。

3 抗血小板聚集藥物

目前臨床上最常用的抗血小板聚集藥物有阿司匹林及氯吡格雷，此類藥物在防治房顫患者卒中方面的價值一直備受爭議。阿司匹林雖可降低房顫患者腦卒中風險，但有效性遠不如華法林[11]。據ACTIVE(Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events)研究顯示，單獨應用氯吡格雷或阿司匹林在預防腦卒中發生方面均不如華法林，聯合用藥雖可減少腦卒中發生率28%，但相對存在更高的出血風險；同時服用氯吡格雷和阿司匹林在預防腦卒中發生方面優于單獨服用阿司匹林，但患者的出血風險亦明顯增加；對于高危房顫患者而言，抗血小板聚集藥物的療效及安全性均不理想；因此，目前指南建議阿司匹林和氯吡格雷的聯合治療僅用于不適合服用口服抗凝藥物的患者，且不能替代抗凝藥物在高出血風險患者的治療[12-13]。

4 維生素K拮抗劑

華法林是最早用于房顫治療的抗凝藥物，主要通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發揮作用，這些凝血因子主要在肝臟內生成并通過細胞色素P450代謝；另外，根據5項非瓣膜性房顫患者血管栓塞一級預防研究(SPAF、SPINAF、BAATAF、CAFA、AFASAK)顯示，房顫患者服用華法林治療后，腦卒中風險可降低68%[14]。但華法林的療效容易受食物、藥物、環境、遺傳因素等影響，且半衰期長，治療窗狹窄[15]，需頻繁監測患者國際標準化比率，謹慎控制劑量，否則會增加血管栓塞及出血風險[16]，導致患者依從性差，藥物劑量掌握困難，臨床應用受限制。在美國，華法林應用率僅有50%[17]；在中國則更低,有研究顯示，在4782例急性腦卒中患者中，房顫患者口服抗凝藥的使用率僅有20%[18]。

5 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝劑是人工合成的小分子物質，主要通過作用于特定的凝血途徑，直接抑制特定的凝血因子。新型口服抗凝劑雖然治療效果與華法林相當，但有著藥效快、治療范圍廣、與藥物及食物之間相互作用低、出血并發癥發生率低等優點；固定劑量即可達到相對的抗凝效果，故個體差異小，無需定期監測凝血功能[13]。在2012年歐洲心臟病學學會房顫指南中，新型口服抗凝劑已被正式推薦使用[6]。目前較為成熟的有直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)和Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)，分別作用于靶點Ⅱa和Ⅹa[19]。

5.1達比加群酯 達比加群酯屬于直接凝血酶抑制劑，通過血漿和肝臟酯酶水解,轉化成活性的達比加群[20]；直接作用于Ⅱa因子，干預纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，阻斷凝血及血栓形成[21]；其半衰期為12～14 h，需每日服用2次，口服后2～3 h內可以達到穩態血漿水平；不需通過肝細胞色素P450酶代謝，因此與其他依賴P450酶系統的藥物相互作用小；80%經腎臟以原型排出，故腎功能不全患者不建議服用；20%經肝臟以膽汁形式排除，輕度肝功能受損患者故不需要調整用藥劑量[22]。RE-LY研究是一項世界性臨床三期試驗，納入18 113例來自44個國家的房顫患者，隨機分成3組，分別服用達比加群酯150 mg，每日2次、110 mg，每日2次及口服調整劑量的華法林治療，結果顯示：達比加群酯150 mg組在預防腦卒中或體循環栓塞上明顯優于華法林組；達比加群酯110 mg組則與華法林組療效相當；達比加群酯150 mg組的出血風險與華法林組相當；達比加群酯110 mg組的出血風險則低于華法林組[23-24]。由此可見，達比加群酯與劑量控制得當的華法林治療均能為房顫患者提供良好的療效。2010年10月達比加群酯成為繼華法林后，獲美國食品藥物管理局批準用作房顫患者預防腦卒中治療的藥物[25]。2011版的美國心臟病學學會基金會房顫指南中亦建議，具有腦卒中或系統性栓塞風險的房顫患者，在無嚴重肝腎功能不全及心臟瓣膜植入術史的情況下，可用達比加群酯作為華法林的替代治療[26]。

5.2利伐沙班 利伐沙班屬于小分子直接Ⅹa因子抑制劑，有高度的選擇性，主要通過競爭性地與Ⅹa因子的活性位點直接結合，同時抑制結合和游離狀態的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，達到抗凝效果，其半衰期為9～13 h，只需每日服用1次[27]；66%經腎臟排泄，其余通過肝臟清除[28]。一項隨機雙盲臨床試驗研究，共有14 264例非瓣膜性房顫患者被納入，病例均有高危腦卒中風險，旨在對比利伐沙班(20 mg 每日1次)與口服調整劑量華法林的療效，結果顯示，利伐沙班組的腦卒中和全身性栓塞發生率減少21%，療效優于華法林組；利伐沙班組顱內出血及重要器官出血的發生率均低于華法林組；此外，利伐沙班組相較華法林組心肌梗死發生率更少[29]。由此可見，每日服用20 mg利伐沙班可得到與華法林相當的治療效果，且安全性和便捷性更好。2011年利伐沙班已獲美國食品藥物管理局批準用于非瓣膜性房顫患者腦卒中的預防，為房顫患者提供了新的選擇。

5.3阿哌沙班 阿哌沙班屬于Ⅹa因子直接抑制劑，不需要轉化為活性形式，對Ⅹa因子的抑制具有高度選擇性，更能抑制凝血酶原；生物利用度高達60%，其半衰期為12 h，故每日需服用2次；排泄通道多，25%通過腎臟清除，其余通過肝臟和腸道排泄，與利伐沙班相比，更適合肝腎功能不良的患者[28]。一項雙盲、隨機、雙模擬研究，共納入5599例房顫患者(均不宜應用華法林治療)，隨機分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg，每日2次或阿司匹林81～324 mg，每日1次；結果顯示，阿哌沙班在預防腦卒中或系統性栓塞的療效明顯優于阿司匹林，大出血發生率與阿司匹林相當，故不增加出血風險[30]。另一項試驗是一項雙盲、隨機的臨床研究，旨在對比阿哌沙班與華法林在房顫患者預防腦卒中或系統性栓塞的效果，共納入18 201例房顫患者，隨機分為2組，分別服用阿哌沙班5 mg 每日2次和調整劑量的華法林治療。結果發現，阿哌沙班組在預防腦卒中或系統性栓塞的療效優于華法林組，而嚴重出血及腦出血發生率更明顯低于華法林組，為房顫患者提供了更安全便捷的選擇[31]。

5.4依度沙班 依度沙班是一種新型口服Ⅹa因子抑制劑，處于臨床三期試驗階段，在美國以及歐洲尚未批準使用。ENGAGE AF-TIMI 48是一項隨機、雙盲的臨床研究，旨在比較非瓣膜性房顫患者服用依度沙班或華法林預防血管栓塞事件的療效；研究納入21 105例中、高危的房顫患者，隨機分成3組，分別服用依度沙班60 mg 每日1次、30 mg 每日1次及控制良好的華法林；經32個月隨訪，結果顯示依度沙班60 mg組在預防系統性栓塞或腦卒中方面優于華法林組，30 mg依度沙班組則與華法林組相當，2組在出血事件和心血管事件病死率及發生率上均顯著低于華法林組[32]。由此可見，依度沙班在房顫患者預防腦卒中和系統性栓塞方面不劣于華法林，且可顯著減少出血風險及心血管死亡事件。

6 小 結

抗凝治療在房顫的治療中有著極其重要的地位，雖然華法林是臨床上最常用的抗凝藥物，但仍然存在多種缺點,患者較難真正獲益。隨著直接凝血酶抑制劑(達比加群酯)及直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班)等新型口服抗凝藥物的出現，多項大規模臨床研究證明,這些藥物與華法林相比具有相當或更好的抗凝效果以及更高的安全性，為患者提供了新的選擇。但新型抗凝藥物價格昂貴、研究數據尚存在缺陷等實際問題，在大規模被應用前還需要更多的臨床試驗去證明其有效性及安全性。希望在不久的將來，這些藥物能成為非瓣膜性房顫抗凝治療的首選方案。

[1] Heeringa J.Atrial fibrillation:is the prevalence rising?[J].Europace,2010,12(4):451-452.

[2] Ahmad Y,Lip GY.Stroke prevention in atrial fibrillation:where are we now[J].Clin Med Insights Cardiol,2012,6:65-78.

[3] You JJ,Singer DE,Howard PA,etal.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation:antithrombotic therapy and prevention of thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(Suppl 2):531-575.

[4] Sanoski CA.Current approaches to anticoagulation for reducing risk of atrial fibrillation-related stroke[J].J Pharm Pract,2013,26(3):204-213.

[5] Wolf PA,Abbott RD,Kannel WB.Atrial fibrillation:a major contributor to stroke in elderly.The Framingham study[J].Arch Intern Med,1987,147(9):1561-1564.

[6] Camm AJ,Lip GY,De Caterina R,etal.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J,2012,33(21):2719-2747.

[7] Watson T,Shantsila E,Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation:Virchow′s triad revisited[J].Lancet,2009,373(9658):155-166.

[8] Iwasaki YK,Nishida K,Kato T,etal.Atrial fibrillation pathophysiology:implications for management[J].Circulation,2011,124(20):2264-2274.

[9] Goto S,Bhatt DL,Rother J,etal.Prevalence,clinical profile,and cardiovascular outcomes of atrial fibrillation patients with atherothrombosis[J].Am Heart J,2008,156(5):855-863.

[10] Pisters R,Lane DA,Nieuwlaat R,etal.A novel user-friendly score(HAS-BLED)to assess 1-year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients:the Euro Heart Survey[J].Chest,2010,138(5):1093-1100.

[11] Legrand M,Mateo J,Aribaud A,etal.The use of dabigatran in elderly patients[J].Arch Intern Med,2011,171(14):1285-1286.

[12] Connolly SJ,Pogue J，Hart RG，etal.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,360(20):2066-2078.

[13] Gallagher AM,Setakis E,Plumb JM,etal.Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients[J].Thromb Haemost,2011,106(5):968-977.

[14] Lip GY,Hart RG,Conway DS.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation[J].BMJ,2002,325(7371):1022-1025.

[15] Ansell J,Hirsh J,Hylek E,etal.Pharmacology and management of the vitamin Kantagonists:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition)[J].Chest,2008,133(Suppl 6):160-198.

[16] Wan Y,Heneghan C,Perera R,etal.Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation:a systematic review[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2008,1(2):84-91.

[17] Deitelzweig S,Amin A,Jing Y，etal.Medical cost reductions associated with the usage of novel oral anticoagulants vs warfarin among atrial fibrillation patients,based on the RE-LY,ROCKET-AF，and ARISTOTLE trials[J].J Med Econ,2012,15(4):776-785.

[18] Gao Q,Fu X,Wei JW,etal.Use of oral anticoagulation among stroke patients with atrial fibrillation in China:the ChinaQUEST(Quality evaluation of stroke care and treatment)registry study[J].Int J Stroke,2013,8(3):150-154.

[19] De Caterina R,Husted S,Wallentin L,etal.New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes:ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(16)：1413-1425.

[20] Eisert WG，Hauel N，Stangier J,etal.Dabigatran:an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(10):1885 -1889.

[21] Blech S,Ebner T,Ludwig-Schwellinger E,etal.The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor,dabigatran,in humans[J].Drug Metab Dispos,2008,36(2):386-399.

[22] Strangier J,Rathgen K,Stahle H,etal.Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate:an open-label,parallel-group,single-centre study[J].Clin Pharmacokinet,2010,49(4):259-268.

[23] Ezekowitz MD,Connolly S,Parekh A,etal.Rationale and design of RE-LY：randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,warfarin,compared with dabigatran[J].Am Heart J,2009,157(5):805-810.

[24] Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,etal.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2009,361(12):1139-1151.

[25] Beasley BN,Unger EF,Temple R.Anticoagulant options-why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran？[J].N Engl J Med,2011,364(19):1788-1790.

[26] Wann LS,Curtis AB,Ellenbogen KA,etal.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation(update on dabigatran):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(11):1330-1337.

[27] Garcia D,Libby E,Crowther MA.The new oral anticoagulants[J].Blood,2010,115(1)：15-20.

[28] Eikelboom JW,Weitz JI.New anticoagulants[J].Circulation,2010,121(13):1523-1532.

[29] Hankey GJ,Patel MR,Stevens SR,etal.Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack:a subgroup analysis of ROCKET AF[J].Lancet Neurol,2012,11(4):315-322.

[30] Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,etal.Apixaban in patients with atrial fibril lation[J].N Engl J Med,2011,364(9):806-817.

[31] Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,etal.Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(11):981-992.

[32] Giugliano RP,Ruff CT,Braunwald E,etal.Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2013,369(22):2093-2104.