大蒜素治療膿毒癥的可行性

張 鵬，李 鑫，李 路，范子盼(綜述)，曹 農(審校)

(蘭州大學第一醫院普外科，蘭州 730000)

膿毒癥是微生物入侵機體導致機體產生的一系列炎性反應相關的系統性疾病[1]。國內流行病學調查顯示，膿毒癥是內、外科危重患者常見的并發癥，當進一步發展導致膿毒癥休克、多器官功能衰竭綜合征時，其病死率可高達30%～50%，已成為危重患者死亡的主要原因之一[2]。2008年修訂的《嚴重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南》對膿毒癥各項指標進行了詳細的說明[3]。大蒜素化學名為二烯丙基三硫化物，是從蔥科植物大蒜的莖中提取出來的一種揮發性油狀物[4]。已有實驗證實，大蒜素具有抗炎(包括殺滅細菌、病毒、寄生蟲等微生物)、抗氧化性、降低脂質及膽固醇、降低血小板黏附及聚集、降低血液黏稠度、減少細胞增殖和抑制腫瘤增長、降低血糖、抗凝、提高機體免疫能力等方面的功效，同時大蒜素脂溶性好，可很好地透過血腦屏障，故有可能在膿毒血癥、尤其是膿毒癥相關性腦病治療方面發揮作用[5-6]。

1 臨床可行性用藥現狀

已有實驗證實重組人活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)、血必凈注射液具有抗炎和抗凝等作用而應用于膿毒癥的臨床治療，APC由于治療效果顯著，臨床試驗在中期評估后即終止，2001年美國食品藥品管理局認可rhAPC為唯一能降低嚴重膿毒癥病死率的藥物[2]。后期臨床治療發現，rhAPC治療的一個突出問題是有較高的出血風險，因此為降低其出血風險，美國食品藥品管理局對該藥物使用也作了嚴格的限定，即僅推薦用于部分多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)、膿毒癥休克、急性呼吸窘迫綜合征和對出血風險沒有絕對禁忌的患者[2]。血必凈注射液為一種純中藥制劑，有研究表明，血必凈注射液在MODS中通過對抗內毒素及炎性介質，有促進免疫功能恢復的作用[7]。梁顯泉等[8]報道，血必凈注射液有拮抗炎性介質的作用，是一種安全有效的藥物。但是其確切機制尤其是作用環節等方面有待進一步探討。

研究認為，膿毒癥與炎性反應、微血管內血栓形成和內皮細胞功能失調有關，是導致MODS的主要原因之一[9]。炎性細胞因子既可激活凝血級聯反應，又可以抑制纖維蛋白溶解。凝血系統和血纖蛋白溶解系統的成分具有促炎作用，彌漫性血管性凝血是凝血功能失調的一種表現，也是膿毒癥嚴重的并發癥之一，更是膿毒癥進一步發展成為MODS的重要因素，因此加強彌漫性血管性凝血的防治是防治膿毒癥發展為MODS的重要環節。與rhAPC一樣，大蒜素有可能在膿毒癥治療中具有抗炎、抗凝和纖溶特性的作用。

2 大蒜素在膿毒癥中的可能機制

膿毒癥是機體內環境失衡引起的過度炎性反應、出凝血異常及內皮細胞功能障礙綜合征[10]。大蒜素可以治療膿毒癥的機制如下。

2.1抗炎作用 膿毒癥是微生物入侵機體導致機體產生的炎性反應相關的系統性疾病。宋振舉等[11]臨床研究證實，膿毒癥患者血清中腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、白細胞介素6、白細胞介素10水平均升高，其中以白細胞介素1、白細胞介素10升高較為明顯。張宏睿等[12]通過給膿毒癥大鼠腹腔注射不同劑量大蒜素后，檢測發現血清中腫瘤壞死因子α及白細胞介素6水平降低，其中以中、高劑量組最為顯著，此研究為大蒜素臨床治療膿毒癥炎性反應提供了可能。

2.2抗凋亡作用 郭莉華等[13]報道，大蒜新素對腦缺血/再灌注大鼠海馬神經元的保護作用及對海馬p53蛋白表達的影響，發現大蒜新素可使缺血/再灌注大鼠海馬組織損傷程度減輕，神經元凋亡率降低，通過下調p53蛋白的表達而抑制神經元凋亡可能是其發揮神經元保護作用的機制。這與Zhu等[14]報道的大蒜素對家兔的神經保護功能一致。

2.3抗血栓與抗凝作用 微血管栓塞被認為是膿毒癥時多臟器功能衰竭的重要病理生理基礎之一。已有研究表明，大蒜素可以顯著升高患者血漿組織性纖溶酶原激活劑活性，降低纖溶酶原激活物抑制劑，顯著升高血漿組織性纖溶酶原激活劑/纖溶酶原激活物抑制劑比值，顯著降低血漿D-二聚體及纖維蛋白降解產物含量，降低血漿纖維蛋白溶酶原，升高人抗凝血酶Ⅲ活性；顯著降低血漿血栓素B2，升高6-酮前列腺素F1，降低血漿血栓素B2/6-酮前列腺素F1比值；可增加大腦中動脈收縮期峰流速，在降低腦梗死患者大腦中動脈中微栓子的出現率，防止腦卒中發作有一定的療效[15]。

2.4降低血糖作用 姚詠明等[16]指出，膿毒癥患者由于組織缺氧和丙酮酸脫氫酶活性下降,導致循環中葡萄糖代謝中間產物乳酸堆積，乳酸作為底物又加強了糖異生作用，從而引起高血糖。加之存在胰島素抵抗，體內蛋白質、脂肪等代謝底物的利用均會出現變化，進一步加劇高血糖及代謝紊亂，從而導致膿毒癥不良事件的發生。硫鍵化合物降糖活性取決于二硫鍵，大蒜中的硫鍵化合物對降糖活性起決定作用，可升高胰島素濃度，降低高血糖，促進胰島素的分泌，發揮其降血糖功能[17]。

2.5防治血小板聚集及降低三酰甘油的作用 研究表明，膿毒癥患者早期外周血中血小板α顆粒膜糖蛋白和溶酶體膜蛋白顯著升高，血小板出現明顯活化，并且其活化程度與病情的嚴重程度相關[18]。大蒜素可明顯降低血小板黏附率及其聚集力,抑制血小板聚集,降低三酰甘油及血細胞比容，抑制血小板活性、降低血細胞比容和血清三酰甘油，且對全血黏度也有一定降低作用[19]。

2.6增強機體免疫能力 機體炎性反應和免疫功能紊亂目前仍被視為膿毒癥和MODS發生、發展過程中的重要環節，過高水平的促炎介質對全身危害極大。大蒜素能夠提高淋巴細胞轉化率及T淋巴細胞酸性α醋酸萘酯陽性率的作用，使中樞淋巴器官和外周淋巴器官增殖，增強細胞免疫功能，同時可增加小鼠脾臟抗體形成細胞數量，顯著增強體液免疫功能。除此之外，大蒜素還可以激活單核細胞的分泌水平，促使溶菌酶大量釋放，溶菌酶能水解細菌細胞壁中的黏多肽，致使致病菌細胞破裂死亡，增強非特異性免疫功能[20]。另外,大蒜素還是一種促進巨噬細胞分泌和細胞活動的免疫調節劑，有助于其在膿毒癥中可發揮其免疫活性[21]。

3 大蒜素在嚴重膿毒癥中的應用及不良反應

大蒜素研究較早，其天然抗炎、降血脂、降低血糖、抗凝及防止血小板聚集、增強機體免疫能力等方面的功能研究較早，而且相關方面已經應用于臨床多年，效果較好。但出現嚴重膿毒癥，即膿毒癥伴有器官功能障礙、組織灌注不足或低血壓時，膿毒癥的應用可能適得其反[22]。已有報道，大蒜素在不穩定性心絞痛中有降低血壓的作用[23]。一項系統性回顧報告也得出類似結論：與安慰劑組比較，大蒜素組可以降低血壓，尤其是初始為高血壓患者，其降壓作用明顯[24]。近年有研究發現，創傷和全身感染患者普遍存在凝血系統紊亂，又以血小板降低最為常見，血小板減少成為重癥監護病房患者獨立的風險標志之一[25]。因此,大蒜素對膿毒癥患者血小板及正常血壓患者風險的評估還有待進一步探討。

4 小 結

目前臨床應用廣泛的具有抗炎、抗凝功能的rhAPC，以及抗炎、增強免疫作用的血必凈注射液，為膿毒癥的中醫研究，尤其是大蒜素治療膿毒癥提供了借鑒。大蒜素除具有抗凝及促纖溶活性外，還通過多條作用途徑影響炎癥、細胞凋亡、信號轉導途徑及基因表達，阻斷炎癥與凝血之間的相互作用，降低膿毒癥時MODS的發生。目前，大蒜素治療膿毒癥的試驗及臨床可行性及療效未見報道，今后可進一步探索。大蒜素有可能應用于膿毒癥患者，其可行性、安全性、有效性，以及在分子基因水平的確切機制還有待進一步研究。

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