經皮導管腎臟交感神經射頻消融術治療頑固性高血壓的研究進展

王茂林(綜述)，包宗明(審校)

(安徽省蚌埠市第三人民醫院心血管內科，安徽 蚌埠 233000)

頑固性高血壓是指改善飲食及生活方式后，應用3種或3種以上最大劑量的降壓藥(其中1種為利尿劑)，血壓仍未達標的疾病[1]。交感神經射頻消融術(catheter-based renal sympathetic denervation，CRSD/RSD)是原發性高血壓非藥物治療的新途徑[2-4]。自2009年首次報道應用RSD治療頑固性高血壓以來[2]，多國學者不斷對其進行深入研究。目前，多項基礎研究及臨床實驗初步證實了RSD的有效性及安全性，該文將對此進行介紹。

1 腎臟交感神經與高血壓

自主神經系統的活性狀態在原發性高血壓的發生、發展中起重要作用[5]。一般認為，分布于腎臟的主要是交感神經[6]，其升高血壓的機制有：①激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統；②增加腎臟及全身去甲腎上腺素釋放；③增加水鈉潴留；④收縮腎動脈[5]。動物實驗證實，腎臟傳入神經通過影響中樞神經系統的功能調節血壓[7]。

2 腎臟去神經治療高血壓

20世紀初，人們先后采用多種外科手術方法行腎臟去神經治療病情嚴重、其他方法控制不佳或對藥物無法耐受的高血壓患者。如手術切除內臟神經術、交感神經切除術、全交感神經切除術(內臟神經切除)以及外科交感神經切除術聯合化學損毀術等。這些手術的代價太大，圍術期死亡率很高，常伴有遠期并發癥，如體位性低血壓、暈厥、體位性心動過速、心悸、腸道及膀胱功能異常、陽痿甚至行走困難等[3,8]而被逐漸淘汰。

RSD應用精確定位的導管射頻消融阻斷交感神經。腎臟交感神經呈網絡狀纏繞于腎動脈外膜，可被腎動脈內的射頻能量破壞[9]。手術方法為：經皮穿刺股動脈，先行腎動脈造影排除狹窄或畸形等；再以腎動脈主干遠端第一分叉處為起始點，沿血管壁緩慢旋轉專用消融導管頂端行環形消融破壞神經，射頻能量選擇6～8 W，每次持續2 min；隨后將導管頂端后撤1～2 cm后再次行環形旋轉消融，直至腎動脈開口處。每側取4～6個消融點，雙側消融方法相同[2]。

3 RSD

3.1RSD的有效性及安全性 Rippy等[10]利用Symplicity導管系統對7只幼豬進行單側腎動脈射頻消融治療，以對側腎動脈作為對照，分別行腎動脈造影及病理檢查。結果證實，該技術可有效損傷腎交感神經，但不會顯著損害腎動脈。在其他一些動物模型及晚期腎病患者的研究中亦證實RSD的有效性及安全性[2,11]。

2009年，Krum等[2]報道了Symplicity經皮導管腎臟RSD治療頑固性高血壓的臨床試驗研究(HTN-1)結果，這是首個在人體進行的驗證性研究，雖不是前瞻性病例對照研究，且樣本量較小、未設對照組，但其驗證了RSD的長期安全性。在澳大利亞和歐洲5個中心選取50例頑固性高血壓患者(除外繼發高血壓、心臟瓣膜病、1型糖尿病、腎血管狹窄或支架成形術等患者)，其腎小球濾過率(estimatedglomerular filtration rate，eGFR)≥45 mL/(min·1.73 m2)，年齡為(58±9)歲，且應用3種或以上降壓藥(含利尿劑)無效者，患者診室坐位收縮壓≥160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(合并2型糖尿病者血壓≥150 mm Hg)，患者平均基線診室血壓為177/101 mm Hg，平均應用5.1種抗高血壓藥物。根據消融前進行的選擇性腎動脈造影結果，45例符合解剖學入選條件，另5例因雙重腎動脈系統(存在副腎動脈)未行消融治療。行消融治療的45例患者術后血壓與基礎血壓比較顯著下降。于術后1、3、6、9和12個月隨訪，患者的診室血壓分別下降了14/10、21/1、22/11、24/11和27/17 mm Hg，未行消融治療的5例患者其血壓分別增高3/-2、2/3、14/9和26/17 mm Hg。由此可見，RSD降壓效果出現的較早，術后1個月血壓即開始下降，3個月以后也保持在較低的血壓水平。使用同位素示蹤技術檢測出有10例手術患者腎臟去甲腎上腺素溢出率降低47%，表明手術有效，未出現神經再恢復或再生長情況[12]。

為進一步研究RSD的長期安全性和有效性，研究者對153例手術患者進行了長期隨訪觀察，患者平均年齡為(57±11)歲，平均使用5.1種降壓藥，基線診室血壓為(176/98±17/15) mm Hg，手術消融中位時間為38 min。隨訪發現，97%的患者無手術并發癥，RSD術后2年內可維持穩定的降壓效果，且未發生顯著不良事件[4]

頑固性高血壓腎臟去交感神經治療試驗(Symplicity HTN-2)是一項多中心、前瞻性、隨機對照的臨床試驗，其完善了HTN-1的設計，進一步證實了RSD的有效性，但其樣本量較小，隨訪時間較短[13]。該試驗選取了106例頑固性高血壓患者作為研究對象，其診室血壓≥160 mm Hg(合并2型糖尿病者≥150 mm Hg)，年齡為18～85歲。患者隨機納入試驗組和對照組，試驗組保留原有治療的同時行RSD治療，對照組按原方案(優化藥物劑量配比)治療6個月。初級有效性評估是術后6個月收縮壓的改變。試驗組患者的基線血壓為178/96 mm Hg，術后6個月的診室血壓較基線血壓降低了32/12 mm Hg，其顯著低于對照組。按不同達標標準，試驗組血壓控制達標率分別為39%(收縮壓<140 mm Hg)及82%(收縮壓<160 mm Hg)，對照組對應達標率分別為3%及24%。與手術前相比，試驗組中10例(20%)患者RSD術后第6個月時減少了降壓藥的使用，而對照組中僅3例(6%)減少降壓藥物。該研究未發現嚴重手術或器械相關并發癥，且兩組患者不良事件發生率比較無統計學意義。RSD是一種安全有效的治療手段，可有選擇性地應用于藥物治療不滿意的高血壓患者。此外，還有多位學者從不同的角度證實了RSD的有效性和安全性[14-17]。

2011年在EuroPCR會議上，研究者介紹了即將進行的Symplicity HTN-3的基本情況。該試驗采用隨機化設計，計劃納入560例頑固性高血壓患者，試驗組接受RSD治療，對照組行藥物治療，該研究結果將為RSD治療的安全性和有效性提供更多證據。

3.2RSD的適應證 RSD治療高血壓的入選標準為：頑固性(難治性)高血壓(診室收縮壓≥160 mm Hg，或診室收縮壓≥150 mm Hg合并2型糖尿病)，或高血壓病2～3級。需要指出的是，就降壓的有效性，評估頑固性高血壓的可能原因十分重要，針對具體原因治療后可有效控制血壓。針對RSD的安全性，應嚴格執行下述排除標準：多條腎動脈、腎動脈狹窄(>50%)、腎動脈主干直徑<4 mm或長度<20 mm、有腎動脈介入治療史(球囊成形術或支架植入術)、eGFR<45 mL/(min·1.73 m2)、患者一般狀態不穩定(如不穩定型心絞痛、近期心肌梗死或3～6個月內患腦血管病等)。患者術前可行影像學檢查(CT血管成像、磁共振血管造影術或數字減影血管造影術)排除腎動脈狹窄等疾病。手術應由放射科醫師或心臟介入醫師施行，術者要有處理腎動脈夾層等潛在并發癥的經驗。

3.3RSD的其他作用 RSD還可用于治療其他伴有交感神經過度激活的疾病，如左心室肥厚、慢性心力衰竭、睡眠呼吸暫停綜合征、胰島素抵抗、慢性腎病等[14,18-20]。

3.4評價 RSD屬介入手術，其降壓效果顯著、安全性高、創傷小、住院時間短、不良反應少。但RSD還存在一些問題：①試驗樣本量較少，無嚴格對照組，無法解釋療效不佳者。②與診室血壓和家庭血壓相比，24 h動態血壓監測能更準確地反映患者的血壓情況及其對治療的反應性。但目前僅在部分RSD患者中應用24 h動態血壓監測，并且所測得的降壓幅度小于診室血壓和家庭血壓測量所得的降壓幅度[21]，故有必要應用24 h動態血壓監測進一步評估RSD的有效性。③手術操作有可能損傷周圍組織，故需進一步完善，如應用冷凍消融技術、局部神經毒性藥物、其他類型導管(籃式消融導管等)、超聲引導下消融、經腹腔鏡下腎動脈外膜消融以及與高血壓的其他非藥物治療手段聯合應用等。④RSD術前未篩選合適患者的臨床指標。不同年齡段、不同病程階段以及不同并發癥的高血壓患者的降壓目標值不同，個體敏感性也不同，術前無法準確預期RSD的降壓幅度，因此制定治療計劃存在一定程度的盲目性，且不能行個體化治療。⑤需進一步明確以下問題，即RSD對于輕度高血壓的療效，對高血壓靶器官保護、預防心血管終點事件及降低死亡率情況，能否使腎功能不全高血壓患者的腎功能惡化，術后神經是否會再生，術后患者生活方式及對降壓藥的敏感性可否改變，術后患者如何應對血壓下降情況(如發生大面積心肌梗死、腦梗死、血容量不足或其他使血壓下降的緊急情況)。

4 小 結

作為治療頑固性高血壓的新技術，RSD是一種新的非藥物治療手段，是在傳統治療方法上的突破和創新，目前只是在降壓藥物治療無效或不能承受時采用。隨著手術器材的發展(如應用局部交感神經信號檢測器械、新型消融導管等)以及手術方式的完善，未來 RSD有可能替代終身藥物治療。此外，RSD還可治療其他伴有交感神經過度激活的疾病。可以預測，在不久的將來，RSD將會有廣闊的應用前景。

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