他汀類藥物對心房顫動的影響

余 強(綜述)，張大東(審校)

(上海市閔行區中心醫院心內科，上海 201199)

心房顫動(房顫)是一種最常見的需要治療的心律失常，其發生率約為0.9%，可增加血栓疾病、腦卒中、心力衰竭的發病率和病死率并影響患者的生活質量。目前的研究集中于發現房顫產生和維持的機制、預測因子及改善治療措施的方法。近年來研究發現，炎癥和氧化應激在房顫的發生和維持中可能發揮重要作用，如房顫是心臟術后最常見的并發癥。多項研究表明，房顫可能由于急性炎性反應致心房結構改變而誘發[1-3]。因此，有抗氧化應激、抗炎性反應的藥物，如糖皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、非甾體類消炎藥等都被證實對預防房顫的發作和復發有利，尤其是他汀類藥物-羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑所具有的多效性，包括抗氧化應激、抑制炎性反應、改善血管內皮功能、抑制血栓和穩定斑塊等，被越來越多的證據證明具有降低房顫發生率的作用[4]。該文就近年來有關房顫與炎癥的關系，尤其是他汀類藥物降低房顫發生率的最新研究綜述如下。

1 房顫發生和維持機制的研究

在對房顫發生和維持機制的研究中，目前有多種學說，其中多發子波折返學說和局灶激動學說得到較多研究的證實，前者主要反映了房顫的維持機制，而后者更多地反映了房顫的觸發機制，這兩種機制并不是相互排斥的，有時反而是共存的。

持續性房顫可能導致心房結構和功能的改變，稱為心房重構，包括電重構和結構重構[5-6]。持續房顫能夠引起心房電生理特性的改變，繼發性的電生理改變促進了房顫的維持，形成一種惡性循環狀態，即房顫致房顫現象，并提出房顫的電重構機制[7]。電重構的主要表現是心房肌有效不應期縮短，不均勻性和頻率適應不良，這些改變可影響細胞內鈣活動，引起異位電活動，且能穩定折返環，使房顫得以維持。心房結構重構是指心房組織結構的病理改變，可引起心肌細胞肥大、心肌細胞排列方向紊亂、心肌間質纖維化、膠原纖維重分布、肌纖維溶解、線粒體增大、肌質網碎裂等一系列病理改變。近年來，心房纖維化在房顫中的作用備受關注，房顫時反應性間質纖維化分隔肌束，而修復性纖維化替代壞死心肌細胞，干擾電連續性和減慢傳導，從而促進折返或異位電活動，通過長期正反饋機制使房顫由陣發性向永久性發展[8]。

多項研究已證實，房顫的發生和發展與炎癥、氧化應激、內皮功能紊亂、自主神經調節等密切相關。在動物實驗中，快速心房起搏誘發房顫時，左心房的內皮一氧化氮藥效率和內皮一氧化氮合酶活性明顯下降，還與血管緊張素Ⅱ活性增高相關，給予拮抗血管緊張素Ⅱ活性后，不但可以防止左房擴大、心房凋亡和心房纖維化，還能減慢傳導速度，這也被臨床研究發現血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可有效防治部分房顫所驗證[9-10]。基礎與臨床研究發現，包含了交感神經和迷走神經的神經節與心房復雜碎裂電位的形成密切相關，提示心臟內在自主神經系統可調節房顫的基質，對房顫具有重要的調節作用[11-12]。

2 房顫中炎癥、氧化應激的作用

越來越多的證據表明，炎癥、氧化應激是房顫發生、復發和持續性過程中一個重要的病理生理特征，而這也與心房炎癥、心肌重構加劇相關，進一步促進了房顫的發展。在一些病理生理條件下，炎癥促進了氧化應激，反之亦然，因此推斷炎癥、氧化應激在促進心房重構過程中相互關連。

2.1炎癥與房顫 最初引起房顫和炎癥相互關系被注意的現象是心臟外科手術后房顫的高發生率，Bruins等[13]首先提出房顫是一種炎性反應，他回顧分析了19例接受心臟外科術后患者血液主要的炎性因子水平的變化情況，發現白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平于術后6 h達高峰，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平為術后2～3 d達高峰，而這段時期正是房顫的發病高峰。有研究發現[14],陣發性房顫患者的CRP水平較竇房結功能正常者高，且持續性房顫患者CRP水平比陣發性房顫患者更高[15]，而且復律未成功者CRP水平較復律成功者高[16]，CRP水平與能否成功復律明顯相關，CRP成為成功復律的重要決定因素。這些結果進一步支持慢性低水平炎癥在房顫的發生中發揮觸發作用，CRP水平升高可以作為預測房顫發生的獨立因素觀點。

近年來研究發現，IL-6水平在房顫患者中明顯升高，可反映房顫患者炎性反應的強弱，Rolden等[17]研究了191例永久性房顫患者發現,其血漿中IL-6水平顯著高于對照組。王曉波等[18]研究發現，房顫患者血漿中IL-6水平顯著高于對照組，且非陣發性房顫組IL-6水平高于陣發性房顫組，表明IL-6水平的增高與房顫有關，并且與房顫的持續時間有關，提示炎癥可能參與了房顫的發生、發展過程。

血管緊張素系統近年來已被證實與房顫有密不可分的關系，房顫患者心房組織的血管緊張素Ⅱ受體直接參與房顫的心房重構，也可促進炎性因子的表達，反之，炎性因子同樣促進血管緊張素Ⅱ的表達，促進心房結構重構。

2.2房顫與氧化應激 多種因素，如藥物、飲酒、中毒、放射線等都能導致氧化應激，其中快速起搏也可能是一種促氧化刺激，氧化應激是體內氧化與抗氧化作用失衡而傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，體內高活性分子，如活性氧類(reactive oxide species，ROS)和活性氮自由基的氧化程度超出氧化物的清除能力，從而導致組織損傷。Mihm等[19]最早研究證實，慢性房顫患者在心臟術后右心耳活組織檢查發現其心房肌存在實質性氧化損失，通過氫氧根和過氧化亞硝酸鹽介導的氧化修飾作用于心房的肌原纖維，形成硝基酪氨酸和羥基蛋白，從而可能影響心房電重構和結構重構。Dudley等[20]通過快速心房起搏引起豬發生房顫，測得左心耳還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶增高，NADPH氧化酶被認為是血管內生成ROS的主要酶體，是產生血管過氧化物的主要來源，因其所產生的ROS在人體纖維化的心房中是升高的，提示ROS和心房電重構、結構重構一樣可能在心房氧化損傷中起重要作用[21]。

3 他汀類藥物的多效性與房顫

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，能通過阻斷肝臟膽固醇合成，有效降低低密度脂蛋白膽固醇，除降脂作用外，還有改善血管內皮功能、抑制炎性反應、抗氧化應激、穩定斑塊及抑制血栓形成等作用，稱為他汀的多效性，從而對以動脈粥樣硬化為病理基礎的心血管疾病發揮很好的防治效果。而近年來他汀類藥物被越來越多的證據證明具有降低房顫發生率的作用[1-4]，其確切機制目前尚未明確，其調脂以外的作用可能是影響房顫發生、發展的機制。

3.1抑制炎性反應 他汀類藥物可通過抑制炎性細胞功能并抑制細胞因子的作用而發揮抗炎作用。許多大型臨床試驗顯示，他汀類藥物治療可以有效地降低CRP水平，PRINCE研究結果表明,一級預防隊列中試驗組與對照組相比可減少CRP中位數水平達16.9%，其基線低密度脂蛋白膽固醇水平與CRP水平無關，再次展示了他汀類獨立于降脂的抗炎效應[22]；CARE試驗表明，經過5年治療后,普伐他汀組CRP中位數水平比安慰劑組低21.6%，這種改變與低密度脂蛋白膽固醇降低水平無關，提示他汀類藥物可有效地減輕系統性炎性反應[23]。此外，他汀類藥物同樣可以減少炎性因子的產生，如腫瘤壞死因子α、IL-6、血清淀粉樣蛋白A等[24-25]。總之，抑制炎性反應作用可能是他汀藥物治療及預防房顫的作用機制之一。

3.2抗氧化應激 他汀類藥物能阻斷鳥嘌呤核苷三磷酸家族成員，如Rho家族蛋白A和 Ras相關的C3肉毒素底物1的活性，而Rac1是下調的NADPH氧化酶的必須組成部分，該酶是心肌細胞ROS的主要來源[26]。臨床上用來降低膽固醇的一種他汀類藥物阿托伐他汀被發現可以使自發性高血壓大鼠主動脈NADPH氧化酶1信使核糖核酸(mRNA)表達下調，并能上調主動脈過氧化氫酶mRNA，還可抑制主動脈Rac1的易位而影響NADPH氧化酶的活性，進而減少NADPH相關的氧化應激損傷所造成的心肌細胞氧化損傷，從而產生抗氧化應激的保護作用[27]。另一個動物實驗也表明，用他汀治療阻斷Rac1活性，其房顫發生率降低50%[28]。有臨床研究證實[29]，預先他汀治療的冠狀動脈旁路移植術患者較未用他汀者右心房心肌組織中的Rac1活性明顯下降。

3.3改善神經內分泌調節作用 有證據表明,血脂異常與腎素血管緊張素系統相互作用，升高的低密度脂蛋白膽固醇可增加血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，ACEⅡ)活性[30-31]。Yagi等[32]發現,ACEⅡ灌注造成左心房擴大、間質纖維化、心肌細胞肥大和房顫發生率增加，而匹伐他汀和自由基清除劑可以抑制這些變化。臨床已證明,在心臟超負荷、房顫時，血液循環和心肌局部中的腎素-血管緊張素系統均被激活，ACEⅡ則起關鍵作用，因此阻斷ACEⅡ的作用尤其重要。近年來他汀類藥物已被證實能夠抑制ACEⅡ介導心肌肥厚和纖維化，同時阻斷了多種有關心肌肥厚的細胞內信號轉導途徑，包括RhoA家族中小GTP結合蛋白活性的下調[33]。

3.4改善內皮功能 內皮功能損傷可能是房顫發生的原因之一。心房肌缺血時可能會發生房顫，而提高一氧化氮合酶的表達和功能，可以使心肌獲得快速的缺血/再灌注，從而防止房顫的發生[34]。近年不斷有研究數據顯示[35-36]，房顫與內皮細胞功能受損有關，而且心內膜一氧化氮合酶的表達和心房一氧化氮生物利用度下降都直接參與房顫病理發展過程。他汀類藥物可以改善一氧化氮合酶表達和功能，改善內皮細胞功能，改善心肌灌注，從而預防房顫發生的風險[37-38]。

3.5穩定動脈粥樣斑塊 有證據顯示，動脈粥樣硬化疾病與房顫有很強的相關性[39]。他汀類藥物可以從多方面發揮穩定斑塊的作用，在穩定斑塊的代謝過程中占有重要的地位，他汀類藥物主要通過減輕單核細胞/巨噬細胞浸潤，減弱單核細胞的趨化作用，減少斑塊內巨噬細胞的數目，抑制巨噬細胞及平滑肌細胞合成、分泌基質金屬蛋白酶，使斑塊趨于穩定，減少冠狀動脈事件的發生；減少脂核中脂質，使斑塊的脂質核心面積縮小，增加斑塊機械性穩定；抑制內皮細胞表達內皮選擇素和細胞間黏附分子1，減輕斑塊內炎性反應。巨噬細胞產生的基質金屬蛋白酶可以削弱纖維帽，從而使不穩定斑塊破裂而導致冠狀動脈事件的發生，在培養的巨噬細胞中，氟伐他汀可以降低基質金屬蛋白酶的活性約60%[40]。Young-Xu等[41]最早發現，他汀類藥物對冠心病患者有獨立于調脂作用外的預防房顫發生的作用，對449例(其中263例使用他汀類藥物)穩定性心絞痛患者進行研究，平均隨訪44個月,結果顯示，使用他汀者房顫風險顯著下降，并且存在明確的量效關系。

4 結 語

目前的研究集中于房顫產生和維持的機制及預測因子和改善治療措施的方法。近年研究發現,房顫產生和維持與炎癥、氧化應激等機制具有相關性，而正是由于他汀類藥物的多效性，使他汀類藥物被越來越多的證據證明具有防止房顫發生和維持的作用。當然，他汀類藥物對房顫的作用機制仍未明確，結果還存在爭議，仍需大樣本的前瞻性多中心研究加以證實。

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