不同臨床分型的Wilson’s病臨床特點分析

陳宇寧，王錦輝，薛立峰，林述洲，林耿鵬，陳旻湖

·肝豆狀核變性·

不同臨床分型的Wilson’s病臨床特點分析

陳宇寧，王錦輝，薛立峰，林述洲，林耿鵬，陳旻湖

目的探討不同亞型Wilson’s病（WD）的臨床特點及肝型患者預后轉歸。方法收集256例WD患者的臨床資料并隨訪，根據臨床表現將患者分為不同的臨床亞型，進一步分析比較肝型、腦型和混合型WD患者的臨床特點差異和隨訪追蹤肝型WD患者的預后。結果在256例WD患者中，以混合型（152例，59.4%）和肝型（74例，28.9%）患者常見，而腦型（27例，10.5%）和其他亞型（3例，1.2%）較少；肝型WD患者失代償期肝硬化比例（78.4%）高于混合型患者（22.0%，P＜0.001）；肝型WD患者肝臟血清生化學指標（轉氨酶、ALP、GGT、膽紅素以及球蛋白水平）高于混合型WD患者（P＜0.05）；肝型WD患者血清銅[（1.04±1.50）mg/L]水平明顯低于腦型WD患者[（2.96±2.88）mg/L]和混合型WD患者[（2.34±2.68）mg/L，P＜0.001]，但兩者銅藍蛋白和尿銅水平無統計學差異（P＞0.05）；肝型WD患者K-F環檢出率（64.9%）低于腦型WD患者（92.6%）和混合型WD患者（90.1%，P＜0.05）；經Logistic回歸分析顯示角膜K-F的有無與年齡（OR=0.922，P=0.014）、血清銅藍蛋白（OR=35902.1，P=0.015）相關；平均隨訪31例肝型WD患者（8.3±5.8）年，3例（9.7%）進展為混合型WD患者。結論WD以混合型和肝型最多見，肝型患者肝臟損害比混合型更為嚴重，提示肝臟是WD最主要的靶器官。

肝豆狀核變性；銅代謝；臨床分型；臨床特點

Wilson’s病（Wilson’s Disease，WD），又稱肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration），是常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病，目前已明確為編碼銅轉運相關P型ATP酶（ATP7B）基因發生突變，導致該酶缺乏或功能受損，使銅在體內代謝紊亂，因肝臟是銅代謝最主要的臟器，往往造成銅在肝內過多蓄積，引起肝臟和中樞神經系統等多器官組織損害和病變[1～4]。1912年Kinnear Wilson報道了一種伴有中樞神經系統病變和肝硬化家族性“進展性豆狀核樣變性性疾病”[5]，這種疾病隨后被命名為WD。近二十多年來，隨著對WD研究的深入，已經明確WD是一種以銅代謝障礙為主要病理生理學特征的一種常染色體隱性遺傳性疾病，其遺傳背景也已經確定，即位于13號染色體上的P型ATP7B基因發生突變，導致與銅代謝相關的金屬酶活性異常，引起銅在體內過多潴留。WD可累及多器官組織，最常累及的器官是肝臟和神經系統，臨床表現因累及臟器的不同而有所差異。根據臨床累及器官的不同，可分為肝型、腦型、其他型和混合型[1～4，6]。不同亞型遺傳背景、臨床特點和血清學代謝均有所不同[6]。WD患者肝臟疾病可表現為暴發性肝衰竭或慢性進展性肝臟疾病兩種亞型，不同亞型的預后和診療措施有所差異[7]。有研究發現WD患者銅代謝障礙水平與神經系統的臨床表現無明顯關聯[8，9]，不同亞型之間銅代謝障礙

水平是否有所差異尚有爭議[9]。目前，國內關于WD的臨床報道較多，但均限于列舉WD的臨床表現和特點，鮮有比較不同亞型之間臨床特點與代謝差異的報道。綜合國內關于WD的研究報道，目前仍有一些問題有待進一步研究，如：1）各亞型WD患者遺傳背景是否有差異？2）各種亞型WD患者之間的臨床特點是否有所不同？3）各種亞型WD患者之間銅代謝障礙程度是否有差異？4）臨床轉歸和預后是否不同？為進一步比較國人WD各亞型的臨床特點和分析其臨床轉歸，我們收集我院診治的資料較為齊全的WD患者的資料，分析、探討其臨床亞型之間的區別與相互聯系，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源我院1990年1月～2010年12月收治的WD患者256例，男156例，女100例；年齡3歲～55歲，平均年齡（18.4±9.7）歲。發病年齡3～54歲，平均（16.7±9.3）歲。初診時病程3天～22年，平均（2.6±4.1）年。診斷參考我國和國外WD的診治指南[1，3，4]，并根據就診時患者臨床和生化學特點，將本組患者分為4型[1]：即肝型（74例，28.9%），以急、慢性肝損害或肝硬化癥狀為主，嚴重者出現肝衰竭；腦型（27例，10.5%），以神經、精神癥狀為主；其他型（3例，1.2%），以腎臟、骨骼及肌肉損害或溶血性貧血為主；混合型（152例，59.4%），以同時具有肝型和腦型為多見。本研究得到我院倫理委員會的批準和患者的知情同意。排除病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損害等常見疾病。

1.2 臨床檢測采用酶法檢測肝功能指標（日本積水Sckisui公司試劑）；采用溴甲酚綠法檢測白蛋白（廣東中山北控生物科技有限公司）；采用釩酸鹽法檢測血清總膽紅素（上海科華東菱診斷用品有限公司）；采用散色比濁法檢測血清銅藍蛋白（西門子公司）。

2 結果

2.1 一般情況在74例肝型患者中，男41例，女33例。平均發病年齡為（13.8±9.3）歲。病程（2.0±3.8）年；在27例腦型患者中，男15例，女12例。平均發病年齡為（16.8±8.3）歲。病程（2.8±4.4）年；在152例混合型患者中，男99例，女53例。平均發病年齡為（18.2±9.2）歲。病程（2.8±4.3）年。各臨床型患者間年齡、性別和病程無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 各型患者家族史比較本組有陽性家族史者72例（28.1%）。父母一代有發病者11例，同胞一代發病者61例。在肝型、腦型和混合型中，有陽性家族史者分別為24例（32.4%）、7例（25.9%）和39例（25.7%，P＞0.05）。

2.3 肝功能情況在256例患者中，確診肝硬化患者147例（57.4%），肝型（51/74例，68.9%）和混合型（93/152例，61.2%）發生率無差異（P＞0.05），但肝型患者失代償期肝硬化比例更高（表1）。與混合型患者比較，肝型患者血生化學指標更高（表2）。

表1 肝型與混合型肝硬化患者肝功能代償情況（%）

2.4 銅代謝生化檢查在驅銅治療前，肝型、肝型和混合型患者血清銅藍蛋白、24小時尿銅和血清銅生化檢查結果見表3（只納入異常患者的數據）。

表2 肝型與混合型WD患者血生化指標（）的比較

表2 肝型與混合型WD患者血生化指標（）的比較

①P＜0.001；②P=0.005；③P=0.023

例數ALT（U/L）GGT（U/L）ALP（U/L）TBIL（μmol/L）ALB（g/L）GLB（g/L）肝型7493.5±137.290.9±80.8256.7±212.761.3±127.333.2±9.730.2±8.5混合型15240.4±47.2①55.2±48.2①170.9±134.6①26.1±35.2①38.5±7.6②27.9±6.5③

表3 肝型與腦型及混合型WD患者銅代謝生化檢查結果[n（）]比較

表3 肝型與腦型及混合型WD患者銅代謝生化檢查結果[n（）]比較

與其他兩型比，①P＜0.01

銅藍蛋白（mg/L）24小時尿銅（μg/24 h）血清銅（mg/L）肝型57（82±48）55（1073.3±1641.8）①45（1.0±1.5）腦型22（50±29）①18（725.6±554.2）17（3.0±2.9）①混合型138（92±29.5）121（899.4±1177.0）110（2.3±2.7）

2.5 肝臟B超檢查情況將WD患者肝實質損害聲像圖分為4級[10]:A級為正常；B級為肝實質彌漫性回聲增多、增強；C級為肝內分布不均勻的點狀或條狀回聲；D級為肝臟縮小，表面不平，彌漫性顆粒結節狀回聲。我們把62例肝型和134例混合型WD患者B超聲像圖分為正常和異常兩種情況，結果肝型患者異常53例（85.5%），混合型患者異常123例（91.8%），兩者無統計學差異（P=0.175）。將WD患者門脈高壓聲像圖分為[10]:A級：脾稍腫大，門靜脈或脾靜脈擴張；B級：脾腫大明顯，腹水形成或側枝循環開放。分別評估45例肝型患者和107例混合型患者，結果肝型患者B級22例（49.9%），明顯高于混合型患者11例（11.1%，P＜0.001）。

2.6 角膜K-F環檢出情況使用裂隙燈觀察WD患者角膜K-F環，在74例肝型、27例腦型和152例混合型患者中，分別檢出角膜K-F環48例（64.9%）、25例（92.6%）和137例（90.1%），與肝型比較，腦型和混合型患者角膜K-F環檢出率較高（P＜0.05）。應用Kaplan-Meier法估算年K-F環累積發生率，發現隨著年齡的增長，K-F環發生頻率也在增長（圖1）。以角膜K-F環的有無作為因變量，將病程、家族史、血清銅藍蛋白、尿銅和血清銅作為自變量，采用Logistic回歸分析，結果顯示角膜K-F的有無與血清銅藍蛋白水平相關（OR=35902.1，P=0.015）。將單因素分析有意義的變量引入COX風險回歸模型，發現血清銅藍蛋白為有意義變量（P=0.09），提示K-F的發生與血清銅藍蛋白和年齡高度相關，而與病程、家族史、尿銅和血清銅等因素不相關。

2.7 預后與轉歸在隨訪1年～14（4.7±3.7）年間，在接受隨訪的31例肝型患者中，進展為混合型3例（9.7%）；死亡5例，均為肝型患者，1例死于暴發性肝衰竭，1例死于食管靜脈曲張破裂出血，1例死于腦出血，1例死于自殺，1例死因不詳。

3 討論

國內外報道，20%～50%WD患者有家族史[3，4，10]。我們的資料也顯示，28.1%患者有家族史。國外資料表明，肝型患者較腦型或混合型患者較年輕[3，4]。本文資料發現，不同亞型患者之間年齡、性別和有家族史的比例無明顯差異，但我們尚不清楚本資料是否提示WD臨床類型可能與年齡、性別和家族史無關。我們進一步分析發現，混合型和肝型患者的比例高達78.3%，遠高于其他類型，提示肝臟是WD最主要、最早期和最常見的損害靶器官，與肝臟是銅代謝最主要的場所有關。因此，對于WD患者，應更嚴密監測和隨訪肝臟疾病的進展，肝臟檢查對診斷以及判斷病情和預后有重要意義[9，11，12]。另外，肝型WD患者血生化學指標異常以及失代償期肝硬化患者比例較混合型高。與腦型和混合型比較，肝型患者在治療前血清銅藍蛋白和24小時尿銅水平無顯著性差異，但血清銅更低，可能提示肝型患者銅代謝障礙程度更明顯。當WD患者出現多器官損傷后，導致體內銅的代謝與分布發生改變，從而影響靶器官疾病的進展。

角膜K-F環是由銅沉積在角膜的周圍所形成，為靠近角膜周圍緣的金黃色或褐色的色素環，是銅在肝臟外組織臟器沉積的結果，是WD相對特異性改變。有研究發現，K-F環在腦型WD（包括有神經系統表現或腦部影像學改變）患者中檢出率較高，驅銅治療后可消退，但治療后K-F環的消退與神經系統病變或肝臟病變的改善并無相關性[13]。因此，K-F環與WD疾病譜的關系以及在疾病發生發展中的意義還不清楚。我們的資料表明，與腦型和混合型比較，肝型患者角膜K-F環陽性率較低，這與國外報道相似[3,4]。令人感興趣的是，進一步經Logistic回歸分析顯示，角膜K-F與年齡和血清銅藍蛋白水平相關，低血清銅藍蛋白和年齡增長是角膜K-F環發生的獨立預測因素，可能與隨著年齡的增長，銅代謝障礙更為嚴重，導致銅在肝臟以外組織臟器沉積有關。但近來也有研究發現，與K-F環陽性患者相比，K-F環陰性患者血清銅藍蛋白和血清銅的水平更高，而且后者肝硬化發生率低，MRI檢查腦部典型改變較少見[14]。

我們對確診的WD患者進行隨訪，僅3例（9.7%）肝型患者在隨訪過程中進展為混合型，出現神經系統癥狀的時間平均為（4.7±3.4）年，最短時間1年，最長時間10年，肝型WD患者進展為混合型比例不高，目前我們尚不清楚原因，除了考慮隨訪病例數少、隨訪時間短、以及病人群體選擇等因素導致結果出現偏差外，還應考慮以下兩種可能：1，是否經過有效的治療，控制了疾病的進展？2，是否WD患者在臨床上表型不同與其患者的體質有關？另外，在隨訪過程中，死亡5例，均為肝型患者，提示經過治療，WD進展緩慢[15]。

在WD患者中，混合型和肝型比例較高，肝型患者肝臟損害程度和肝硬化發生率較混合型高，可能與肝臟是WD最主要的靶器官有關。但由于病例數較少，隨訪時間短，我們的研究僅僅提供了這方面的線索，而不同亞型WD患者之間臨床特點、預后以及與遺傳背景的關系等尚有待更多病例和更詳盡的研究進一步明確。

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（收稿：2014-01-03）

（校對：陳從新）

Clinical features of patients with Wilson's disease in different clinical classification

Chen Yuning，Wang

Jinhui，Xue Lifeng，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，First Affiliated Hospital,Sun Yetsen U-niversity，Guangzhou 510080，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the clinical features of patients with Wilson’s disease（WD）in different clinical classification.MethodsClinical data of 256 inpatients with WD were collected retrospectively.The patients were then divided into liver type，cerebral type and mixed type according to their major clinical presentations and the differences in clinical features of patients in each group were further analyzed.ResultsAmong 256 patients with WD，patients with mixed type（152 cases，59.4%）and liver type（74cases，28.9%）were the common type as compared to cerebral type（27cases，10.5%）or other subtypes（3 cases，1.2%）.The ratio of patients with decompensated cirrhosis and the levels of various liver serum biochemical parameters（ALT，AST，ALP，GGT，BIL and GLB）in patients withliver type（78.4%）were higher than in patient with mixed type（22.0%，P＜0.05）. Serum copper in patients with liver type[（1.04±1.50）mg/L]were lower than patients with cerebra type[（2.96±2.88）mg/L]and mixed type[（2.34±2.68）mg/L，P＜0.001]，but no difference in serum ceruloplasmin level and 24-h urinary copper excretion between the two groups（P＞0.05）.The positive ratio of Kayser-Fleischer rings in patients with liver type（64.9%）was lower than in patients with cerebral type（92.6%）and mixed type（90.1%，P＜0.05）. A logistic regression analysis showed that age（OR 0.922，P=0.014）and serum ceruloplasmin level（OR=35902.1，P=0.015）were related to the presence of Kayser-Fleischer rings.Only 3（9.7%）out of 31 patients with WD with liver type developed into mixed type during the average follow-up of（8.3±5.8）years.ConclusionsMixed and liver type are more common in patients with WD，and liver dysfunction is more severe in patients with liver type than in mixed type，suggesting that the liver is the most common target in WD.

Wilson’s disease；Copper metabolism；Clinical classification；Clinical features

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.015

510080廣州市中山大學附屬第一醫院消化內科（陳宇寧）；惠州市第三人民醫院消化內科（王錦輝，薛立峰，林耿鵬，陳旻湖）第一作者：陳宇寧，進修醫生，原單位為惠州市第三人民醫院

王錦輝，E-mail:jinhuiwang2009@163.com