鐵棒錘毒性研究及炮制方法

邵成雷，付加雷，付素心，馬宏偉，孫緒丁

(1.山東阿如拉藥物研究開發有限公司，山東 濟南 250101;2.山東省中醫藥研究院，山東 濟南 250014)

我國1975年出版的《全國中草藥匯編》中記載，鐵棒錘的基源為毛茛科(Ranunculaceae)烏頭屬(Aconitum L.)鐵棒錘 (Aconitum szechenyianum Gay.)和伏毛鐵棒錘 (Aconitum flavum Hand-Mazz.)的塊根[1]。《中華人民共和國衛生部藥品標準(藏藥)》第一冊收錄的鐵棒錘為鐵棒錘(Aconitum pendulum Busch)和伏毛鐵棒錘(Aconiturn flavum Hand.-Mazz)的干燥塊根和幼苗[2]。鐵棒錘資源豐富，分布廣泛，主要分布于四川、云南西北部/甘肅、西藏、陜西、青海、寧夏及內蒙古南部，生于2000～3000m的山頂、山坡、草地或林下[3]。據資料記載，寧產鐵棒錘為道地藥材，主要為伏毛鐵棒錘[4]。

1 鐵棒錘化學成分

鐵棒錘的主要化學成分為生物堿類成分，此類成分既是有效活性成分，同時也是毒性成分。根據文獻記載，鐵棒錘主要含有:雪上一枝蒿甲素、乙素(Neoline)、丙素、丁素、庚素、烏頭堿、次烏頭堿[5]和 3-乙酰烏頭堿、華北烏頭堿(songorine)、8-去乙酰氧基-8-乙氧基-3-乙酰烏頭堿[6]及 3-脫氧烏頭堿、3-脫氧烏頭原堿-8-亞油酸酯、尼奧靈、宋果靈、烏頭原堿-8-亞油酸酯、12-表-歐烏頭堿、歐烏頭堿、6-O-去甲基尼奧靈、雪烏堿[7-8]。其中，二萜生物堿是鐵棒錘藥材的主要化學成分。

2 鐵棒錘藥理活性及臨床應用

據《陜西中草藥》記載，鐵棒錘以其塊根入藥，味苦辛，性熱，有大毒，具“活血祛瘀，祛風濕，止痛，風濕性關節炎，腰腿痛，勞傷，惡瘡，癰腫，無名腫毒，凍瘡，毒蛇咬傷”等作用[9]。《北方常用中草藥手冊》中記載有活血祛瘀、止痛，可治風濕關節痛、月經痛[10]。現代藥理研究表明，鐵棒錘具有抗炎作用[11-12]、鎮痛作用[13-16]、局部麻醉作用[17]、抗腫瘤作用[18-19]，可致心律失常[20-21]。

作為傳統藥材，鐵棒錘在臨床有廣泛應用，古代醫藥典籍記載多個處方:治風濕性關節痛:鐵棒錘2～3錢，研粉，加白酒1兩，用火點著，蘸洗患部，1次/d;治瘰疬 (未破者):鐵棒錘以醋磨汁，涂患處;治凍瘡:鐵棒錘以水磨汁，涂患處;治刀傷:鐵棒錘、芋兒七各3錢，冰片5分，麝香1分。共為細末，外敷傷處;治牙痛:鐵棒錘研末，用牙簽棉花，在水中浸濕后蘸藥末5厘，涂患處，勿咽下[9-10]。現代醫藥研究開發的藏成藥中，鐵棒錘亦為常用藥材，僅《中華人民共和國衛生部藥品標準》藏藥第1冊 (1995年版)中收載的成藥方劑中，就有31個處方含有鐵棒錘，占藏成方的15.5%，如安神丸、三十五味沉香丸、二十五味肺病膠囊、十一味金色丸、二十九味能消散、青鵬軟膏等。

3 鐵棒錘毒性

伏毛鐵棒錘全草有大毒.尤以根最毒[22]。從化學成分看，主要毒性物質為二萜生物堿。根據二萜生物堿基本骨架所含的碳原子數，可分為C19-二萜生物堿、C20-二萜生物堿。前者是目前發現的最具毒性的植物成分之一，又稱烏頭堿型生物堿，其結構和活性密切相關，取代基種類、數目、位置的差異等均可導致藥理作用、毒性方面的差異。其中烏頭堿型雙酯堿＞牛扁堿型酯堿＞烏頭堿型單酯堿＞C19及C20醇胺型堿＞內酯型堿;雙酯型＞單酯型＞醇胺型[23]。雙酯型烏頭堿C8位上的乙酰基水解，得到苯甲酰單酯型生物堿，其毒性為雙酯型烏頭堿的 1/50～1/500[17]。周遠鵬[24]報道，C-14-OBz是Ac類生物堿致心律失常不可缺少的基團。研究表明:對于烏頭堿類似物來說，乙酰基數量越多，毒性越小;對于烏頭堿類化臺物來說，羥基酰化后，毒性有所降低，并與酯化程度成反比;烏頭堿型酯堿中，含氧取代基多的毒性大于含氧取代基少的;C19型烏頭酯堿中，3位羥基的消除比15位羥基的消除使毒性下降更為明顯。

4 鐵棒錘炮制

4.1 炮制方法

根據中藥炮制原理當藥材中的生物堿既是中草藥的有效成分又是有毒成分時，這類藥物常用砂炒、水煮、炙等法炮制，以破壞其生物堿。鐵棒錘的主要成分為烏頭堿，有劇毒，嘗之有麻、辣、痛感，刺喉。老法炮制是根據烏頭堿性質不穩定、又不耐熱，采用水煮去毒，在不同地區其炮制方法也不同[25]。

《晶珠本草》記載:“……龐阿那保……為不流動毒之首，若不炮制去毒，入藥甚險…… ”[26]，因此鐵棒錘一般要經過炮制后才能用于臨床。其藏藥傳統炮制方法一般是先采用流水漂洗，然后取適量，放入等質量的青稞酒中，研磨成粉，放置1天，進行發酵，第2天取出，曬干后稱質量入藥[8]。《青海省藏藥炮制規范》(2010年版)中記載鐵棒錘的炮制:取原藥材，置鐵鍋中用糌粑拌炒，至糌粑顏色發黃后，除去糌粑，取出晾干即得;鐵棒錘幼苗的炮制:取原藥材，除去雜質[27?。藏藥部頒標準記載鐵棒錘的炮制:入鐵鍋微炒，或加水煮沸，取出晾干，即得[2]。《廣西中草藥》曰:“用清水浸漂7日，每日換水2次，待中心軟透后切片，置蒸籠中蒸2～3h，取出曬干，再用熟豬油拌炒后入藥，或用濕紙包裹煨透，去紙，浸入童便中一晝夜，取出漂洗曬干。”[28]回藥中伏毛鐵棒錘的炮制為:鮮用:取鮮藥材置柴草灰中煨熱;干品:除去雜質，用時搞細粉。羌醫常用的鐵棒錘炮制方法有水煮法、砂炒法、蒸制法、枝木灰煨法，在大量使用時多采用水煮法，在用量較少時可采用其它三種炮制方法。羌藥鐵棒錘炮制最優工藝為:取適量干凈的河沙 (粒度為藥典1號篩與2號篩之間，河沙用量以可以完全淹沒藥材為度)在滾筒式炒藥機中加熱至200℃，轉速約10r/min，將鐵棒錘切成約1～2cm均勻的段并放入，炒制5min，至外皮焦黃，內心略黃為止[29]。

通過查閱資料發現，加輔料炮制前后水煎液中二萜類生物堿在種類和含量方面有變化，同時酸度是影響烏頭堿類雙酯型生物堿水解的重要因素，在強酸條件下水解受抑制，煎煮液毒性增加，所以在鐵棒錘炮制時，要特別注意對配伍、酸度的控制，以達到更好的減毒增效效果。

4.2 炮制前后化學成分的變化

鐵棒錘生品與不同炮制品相比，生物堿化學成分和含量有明顯變化。王毓杰[30]實驗證明:炮制品比生品的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿含量低，其中水煮法和蒸制法部分通過酯鍵水解轉化成苯甲酰烏頭堿、烏頭原堿、苯甲酰去氧烏頭堿等毒性較小的生物堿，砂炒法中的高溫氧化使烏頭堿和去氧烏頭堿熱解轉化為16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine。同時炮制品中新出現了苯甲酰去氧烏頭堿、Polyschistine-D、16-epi-pyroaconitine、16-epi-pyrodeoxyaconitine，苯甲酰烏頭堿的含量明顯增加。鐵棒錘生品和炮制品化學-毒性研究表明，炮制后鐵棒錘主要毒性成分烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有五種轉化途徑:①烏頭堿水解轉化成苯甲酰烏頭堿，部分苯甲酰烏頭堿繼續水解轉化成烏頭原堿;②去氧烏頭堿水解轉化成苯甲酰去氧烏頭堿;③3-乙酰烏頭堿水解轉化成Polyschistine-D;④烏頭堿轉化成16-epi-pyroaconitine;E:去氧烏頭堿轉化成16-epipyrodeoxyaconitine。武琳等[31]證明鐵棒錘生品經過不同方法炮制后，其總生物堿、酯型生物堿和非酯型生物堿的含量均有所降低;煮制使酯型生物堿含量從0.23mg/g降至0.03mg/g，非酯型生物堿含量從 0.63mg/g 降至0.11mg/g，而青稞酒炒制能較好地保存鐵棒錘活性[31]。

4.3 炮制前后毒性變化

鐵棒錘炮制的目的是降低毒性，保存藥效或增效，通過各種炮制手段，使毒性成分減少或轉化從而降低藥材的毒性。烏頭屬藥物的毒性強弱或大小與炮制方法、時間及使用量和使用方法有關。王毓杰[30]通過實驗證明羌藥炮制品毒性變化:鐵棒錘炮制前后毒性有很大差別，生品、水煮炮制品、蒸制炮制品、砂炒炮制品的毒性及心臟毒性依次降低;生品中分離得到的烏頭堿、去氧烏頭堿、3-乙酰烏頭堿有心臟毒性，炮制品中分離得到的生物堿沒有心臟毒性;生品總生物堿比炮制品總生物堿心肌細胞毒性高，在較高劑量時，兩者分得的生物堿有不同程度的心肌細胞毒性作用。曾陳娟等[29]證明鐵棒錘生品的 LD(50)為0.9605g/kg，而160～180℃、200～220℃和240～260℃砂炒炮制品的最大給藥量分別為17.492、16.836 和16.840g/kg。

5 結語

鐵棒錘為常用毒性藥材，但通過炮制可以實現解毒增效，而傳統炮制方法對藥材毒性的控制難以把握，隨著現代分析儀器及中藥化學手段的快速發展，多成分控制中藥材質量逐步成為趨勢，因此，亟需在過去以控制烏頭堿限量的基礎上，發展多種儀器，多種成分立體交叉，對道地產區鐵棒錘藥材質量進行綜合考察，綜合控制藥材質量，保證用藥安全，并采用綜合手段優選鐵棒錘最佳生產加工工藝，發展統一、規范的加工技術。而在鐵棒錘生產過程中，炮制工藝又是影響其內在質量及安全性的關鍵環節。不同炮制工藝，甚至同一炮制工藝不同廠家生產也會造成藥材質量的參差不齊。因此建立標準化的鐵棒錘炮制工藝及毒性成分限量檢測方法，為鐵棒錘的安全用藥提供決策依據，是現代中藥發展的一個重要課題。

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