類風濕關節炎濕熱痹阻證的用藥規律及其Logistic回歸模型*

柳 春，梁永林，李四海

(甘肅中醫學院，甘肅 蘭州730000)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)［1-2］是一種以關節滑膜炎癥為特征的慢性、全身性、自身免疫性疾病。其主要臨床表現為對稱性、多發性、反復發作性關節炎，以關節滑膜結構和功能異常為其主要特征，致殘率高，嚴重危害人們的身體健康。當前現代醫學治療類風濕關節炎主要依靠非甾體抗炎藥和改善病情藥，前者可改善關節癥狀、減輕患者痛苦，后者可延緩病情進展，是改善RA 預后的關鍵所在，但兩類藥物若長期服用均有不良反應，患者的耐受性較差［3］。RA 屬中醫學“痹證”范疇。近年來，中醫藥在RA 的治療中取得了很大進展。以往對中藥治療RA 療效的研究大多局限于實驗藥理學研究，缺乏以中醫理論為基礎的系統性、規律性的研究。筆者根據《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002 版)［4］中關于RA 的證候分型標準，對近30 年來中醫藥刊物報道的治療RA 濕熱痹阻證有良好臨床療效的復方進行收錄，對用藥的功效、歸經、藥性、藥味等因素進行分析，以期找出用藥規律，構建中醫治療RA 濕熱痹阻證效應的數學模型，為臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 中藥數據的標引

對不同復方中出現藥同名異的現象進行統一規范，標引研究的中藥為《中華人民共和國藥典》(2010 版)［5］所收錄的中藥，并以全國中醫藥院校規劃教材《中藥學》［6］為補充，其中同一種中藥的提取成分、入藥部位及炮制方法不同但功能相同者，計為1 味藥，共計500 味藥。

1.2 文獻檢索與資料收集

計算機檢索近30 年中國期刊全文數據庫(CNKI 1980 年1 月—2011 年12 月)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM 1978 年1 月—2011 年12 月)、中國科技期刊全文數據庫(VIP 1989 年1 月—2011 年12 月)。有效文獻確認標準:①收錄公開正式發表的有關中藥復方治療RA 濕熱痹阻證臨床療效的一次文獻，而經驗介紹、理論探討、綜述性文獻不計;②單味中藥治療RA 濕熱痹阻證、或配合其他西藥、或配合針灸推拿治療RA 濕熱痹阻證，中藥預防RA濕熱痹阻證、中成藥注射液治療RA 濕熱痹阻證的文獻均不收錄;③將同一作者、同一方劑和同一治法的文獻合并歸一。④觀察病例數必須在30 例以上，療效評價總有效率在70%以上。

1.3 建立數據庫

建立“中藥信息數據庫”(簡稱“信息庫”)和“治療RA 濕熱痹阻證中藥復方數據庫”(簡稱“復方數據庫”)。“信息庫”包含中藥數據標引中500 味藥物的藥名、功效、歸經、藥性、藥味等信息，其中，功效的劃分以《中藥學》規劃教材為準。“復方數據庫”包含滿足收錄標準的治療RA 濕熱痹阻證復方信息，如方名、證型、用藥等。所有信息采用雙人平行錄入法建立數據庫，并以Visual FoxPro 為開發平臺，編制用藥頻數統計程序，自動完成信息統計。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0，對中藥的功效、歸經、藥性、藥味等因素進行χ2或Fisher＇s 確切概率檢驗，并對所有因素進行多元Logistic 回歸分析。

2 結 果

符合收錄標準的108 首治療RA 濕熱痹阻證的中藥復方中，單味藥170 味，總頻次1 419 次，其中使用頻次(≥10 次)最多的前44 味藥占單味藥總數(170 味)的25.9%，其累積使用頻次為1 085 次，占總頻次(1 419 次)的76.5%。

2.1 不同功效的效應統計

使用頻次居前44 位的高頻藥物中，其功效運用有比較大的差別。結果見表1。其中，祛風濕藥比較活躍，使用率為33.33%，與500 味藥的總體率對比，差別有統計學意義(P ＜0.05)。單從用藥味數上看，清熱藥、補虛藥也相對較高，但由于其所在功效中藥味數較多，故差別并無統計學意義(P ＞0．05)。

表1 不同功效的效應統計

2.2 不同歸經的效應

同一味藥可能有多個歸經，統計44 味高頻藥的不同歸經，并與500 味藥物的歸經相比，結果見表2。得到歸心包經的藥物使用率最高，為33.33%，但由于其藥味數少，差別無統計學意義(P ＜0.05)。其次是歸膀胱經的藥物使用率為23.68%，與總體率對比，差別有統計學意義(P ＜0.05)。歸肝、腎、脾、肺經藥的使用居前位，但與總體率對比，差別無統計學意義(P ＞0.05)。歸大腸經的藥物使用很少，使用率僅為1.12%，與合計率對比，差別有統計學意義(P ＜0.05)。其余歸經與總體率對比，差別均無統計學意義(P ＞0.05)。

表2 不同歸經的效應統計

2.3 不同藥味的效應統計

由于每味藥可能有多種藥味，統計44 味高頻藥的不同藥味，并與500 味藥物的藥味相比，結果見表3。苦、辛、甘3 種藥味用藥味數相對較多，酸、咸、淡3 種藥味使用相對較少，澀味藥沒有使用，但所有藥味與總體率對比，差別均無統計學意義(P ＞0.05)。

表3 不同藥味的效應統計

2.4 不同藥性的效應統計

使用頻次居前44 位的高頻藥中，其藥性效應也有差異，結果見表4。就用藥味數而言，性溫、寒、平的藥使用相對較多，分別為18 味、15 味和9 味;性熱、涼的藥使用較少，均為1 味。不同藥性與總體率對比，差別均無統計學意義(P ＞0.05)。

表4 不同藥性的效應統計

2.5 多元Logistic 回歸分析

通過上述對單個藥物特征的分析不難發現，藥物的不同特征因素對其是否具有治療RA 濕熱痹阻證效應有不同程度的影響，有必要對其進行多因素分析，將其中起主要影響的因素找出來，因此筆者采用Logistic 回歸篩選主要影響因素。44 味高頻藥具有治療RA 濕熱痹阻證效應標記為1，其他藥標記為0 作為因變量，藥物的功效、歸經、藥味、藥性為自變量進行逐步Logistic 回歸，方法為Forward LR，變量篩選的門檻值為入選0.05 與剔除為0.1。結果見表5。只有功效、歸經2 個因素進入了最后的回歸方程，祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥和歸膀胱經的藥均是具有治療RA 濕熱痹阻證效應的重要因素(回歸系數＞0，且P ＜0.01)。

表5 多元Logistic 回歸分析結果

自由度=1

設A=∑功效回歸系數×功效值(例如祛風濕藥、活 血 化 瘀 藥，A = 5． 110 × 1 + 3． 704 × 1 =8．814)，B=∑歸經回歸系數×歸經值(例如歸膀胱經藥，B =2．543 ×1 =2．543)，則Logistic 回歸方程的預測概率由下式計算:

式中，常數項為-5.957，e =2.718。將所有研究藥物的功效、歸經、藥性、藥味取值(有則取值為1，否則取值為0)回代到上述回歸方程中，以概率0.5為判斷點，得到:無治療RA 效應的預測正確率為98. 7%，有治療RA 效應的預測正確率為20.5%，總符合率為91.8%。結果見表6。

表6 預測方程回代結果

3 討 論

高頻藥代表了治療RA 濕熱痹阻證的用藥特色，對治療起著關鍵作用，因此，對高頻藥物的特征因素進行分析，并與信息庫中的500 味藥進行對比，有利于找出用藥規律，刪繁就簡，為臨床合理用藥提供依據。

3.1 單因素分析

從功效分類看，祛風濕藥比較活躍，藥物使用率明顯高于其他功效，差別有統計學意義(P ＜0.05)。臨床用藥時，祛風濕藥以防己、秦艽、獨活、威靈仙、青風藤、烏梢蛇、桑枝、豨薟草、木瓜、絡石藤、桑寄生、川烏、雷公藤、海風藤為代表。從藥物歸經看，歸膀胱經用藥高于其他歸經，差別有統計學意義(P ＜0.05)。臨床用藥中，以防己、威靈仙、羌活、防風、黃柏、獨活、麻黃、桂枝、地龍等9 味藥為代表。

3.2 多因素Logistic 回歸分析

通過Logistic 回歸分析，只有功效和歸經2 個因素進入了最后的回歸方程，祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥和歸膀胱經的藥均是具有治療RA 濕熱痹阻證效應的重要因素。通過多因素分析得到的治療RA 濕熱痹阻的用藥思路，與中醫學關于RA 濕熱痹阻證的病因病機理論相吻合，體現出臨床醫師在治療RA 濕熱痹阻證時緊扣證型辨證用藥的治療思路。中醫學治療RA 濕熱痹阻證以祛風、除濕、清熱、逐瘀、扶正、散寒為基本準則，通過祛風濕藥、化濕藥、清熱藥、平肝熄風藥、活血化瘀藥、補虛藥、解表藥以及歸膀胱經藥物的配伍運用，達到祛風除濕、清熱熄風、軟堅散結、祛瘀通絡、益氣養血、調和營衛的目的。

在單因素分析代表用藥的基礎上，通過多因素分析，得到更多具有治療RA 濕熱痹阻效應的關鍵因素及代表用藥。臨床用藥時，化濕藥以蒼術為代表，清熱藥以忍冬藤、黃柏、知母、赤芍、石膏、生地黃、金銀花、土茯苓、連翹為代表，平肝熄風藥以全蝎、地龍、蜈蚣為代表，活血化瘀藥以川芎、雞血藤、牛膝、丹參、紅花為代表，補虛藥以甘草、當歸、白芍、黃芪、白術、淫羊藿為代表，解表藥以桂枝、羌活、防風、麻黃、細辛為代表。這些代表藥物的選出為臨床治療RA 濕熱痹阻證選擇用藥提供了便利。

本研究將中藥功效、歸經、藥性、藥味等特征因素與臨床療效進行比較，發現中藥特征與其治療RA 濕熱痹阻證效應存在一定的規律。多因素Logistic 回歸分析結果全面分析了不同因素之間的內在聯系，更能體現中醫治則治法思想，更加切合臨床用藥實際，為探循中藥復方治療RA 濕熱痹阻證的用藥規律，找出影響其治療效應的主要因素有重要作用，同時也為臨床醫生選方用藥提供重要參考依據。

［1］田佳星，廖江銓，王浩，等. 論類風濕關節炎的病因病機［J］.遼寧中醫藥大學學報，2010，12(2):76 -77.

［2］王國芬.當代名老中醫對類風濕關節炎的論治［J］.浙江中醫藥大學學報，2010，34(5):681 -683.

［3］申洪波，白云靜，張秀梅.病證結合組方治療類風濕關節炎濕熱痹阻證的臨床療效評價［J］. 北京中醫藥大學學報，2010，33(12):861 -864.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2002:115 -118.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2010.

［6］高學敏.中藥學［M］.北京:中國中醫藥出版社，2007.