標準抗結核化療方案致肝功能異常的臨床特點分析

王雁翔 臧金旺 徐崢韞 朱鵬翀 潘心友

抗結核藥物的不良反應包括肝毒性、皮疹、胃腸道反應和神經系統損害，其中抗結核藥物所致的肝毒性(antituberculosis drug-induced hepato-toxicity，ATDH)對人體影響最大，也是結核病患者停止化療的最常見原因之一[1-3]。因此，肝功能異常成為抗結核治療中不可忽視的因素。本研究現就2011年9月至2012年9月在我科進行抗結核治療的結核病患者發生藥物性肝功能異常的臨床資料進行回顧分析，探討其臨床特點及發病規律。

方 法

一、研究對象

2011年9月至2012年9月在我科進行抗結核治療的223例結核病患者中，按下述排除標準排除34例，最終納入研究患者189例，其中男114例，女75例；<60歲154例，≥60歲35例，年齡15～87歲，平均年齡(43.51±17.64)歲。189例入選患者抗結核治療前肝功能均正常，并均完成了6個月的正規抗結核治療。

1. 研究對象納入標準：(1)2011年9月至2012年9月在我科進行治療的結核病患者；(2)實施治療方案符合初治方案2HRZE/4HR(2HRZE/10HRE)；復治方案2HRZES/6HRE[4]；(3)治療后完成了6個月的觀察時間；(4)肝功能檢查頻率符合抗結核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個月月末檢查一次的要求[5]。

2. 肝功能異常患者入選標準：(1)符合研究對象的納入標準；(2)使用常規劑量的藥物；(3)有或無肝炎癥狀；(4)實驗室檢測：丙氨酸轉氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸轉氨酶(AST)超過正常上限，伴或不伴有血清總膽紅素(TBIL)異常(ALT正常上限：40 IU/L；AST正常上限：40 IU/L；TBIL正常上限：19.0 μmol/L)；(5)停藥1～2周后肝功能正常或明顯好轉(血清ALT峰值水平在8 d內下降>50%)[5]。

3. 排除標準：(1)抗結核治療前肝功能異常者；(2)患者依從性差，實際服藥率<應服藥總量的90%；(3)更換本研究所用的抗結核藥物，而采用其他抗結核藥物；(4)治療后未完成6個月的觀察時間；(5)排除其他藥物引起的肝損傷、酒精性肝損傷或發生急性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎活動的患者。

二、本研究執行的相關標準

1. 結核病診斷標準與治療方案：結核病診斷標準參照《肺結核診斷標準(WS 288-2008)》和《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[4]。治療方案：初治方案2HRZE/4HR (2HRZE/10HRE)；復治方案2HRZES/6HRE，每日療法。藥物劑量：H 0.3 g/d，R 0.45 g/d(體質量在60 kg以上者0.6 g/d)，Z 1.5 g/d，E 0.75 g/d。

2. 結核病療效判定標準[4]：(1)治愈：涂陽肺結核患者完成規定的療程，連續2次涂片結果陰性，其中1次是治療末的涂片；(2)完成療程：涂陰肺結核患者完成規定的療程，療程末痰涂片檢查結果陰性或未痰檢者；涂陽肺結核患者完成規定的療程，最近一次痰檢結果陰性，完成療程時無痰檢結果；(3)失敗：涂陽肺結核患者治療至第5個月末或療程結束時痰涂片檢查陽性的患者；涂陰肺結核患者治療中轉為涂陽肺結核患者。

3. 患者肝功能異常程度的劃分標準：根據相關文獻自行擬定[5-7]。(1)肝功能輕度異常：40 U/L400 U/L或TBIL>57.0 μmol/L。ALT、AST、TBIL正常值分別為40 U/L、 40 U/L、19.0 μmol/L。

4. 肝功能異常的好轉標準：根據相關文獻自行擬定[5]。(1)明顯好轉：停藥后7 d內ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(2)好轉：停藥后14 d內ALT、AST、TBIL從峰值下降≥50%；(3)無好轉：停藥28 d后，ALT、AST、TBIL峰值下降<50%。

三、觀察及記錄內容

(1)患者的一般情況，包括性別、年齡、患者臨床癥狀、治療轉歸；(2)患者的肺結核分型、診斷時間、治療時間、治療方案；(3)患者是否合并肝病、糖尿病、營養不良等；(4)患者是否有吸煙史、飲酒史、家族不良反應史等；(5)患者治療前檢查，包括血常規、尿常規、腎功能與肝功能檢查[ALT、AST、TBIL、直接膽紅素(DBIL)、白蛋白、總蛋白]、肝炎病毒學檢測；(6)患者治療后檢查，包括抗結核治療第2、4、6、8周周末及第3、4、5、6個月月末各進行1次肝功能檢查；(7)肝功能異常患者隨訪時間：首次肝功能異常后第1、2、4、6、8周周末各進行1次肝功能檢查。

結 果

一、本組189例患者的臨床情況分析

189例符合入選標準的患者中，44例在治療開始的0.5～4個月期間出現不同程度的肝功能異常，發生率為23.28%(表1)。

表1 本組189例患者臨床不同統計類別的情況分析

二、肝功能異常患者臨床各類癥狀的發生率

肝功能異常患者中13例(29.55%)出現乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝損傷相關癥狀，無癥狀31例(表2)。

表2 44例肝功能異常患者各類臨床癥狀的發生率

三、肝功能異常患者的實驗室檢查結果

ALT增高44例，最高達375 U/L；AST增高37例，最高達236 U/L；TBIL增高24例，21～28.2 μmol/L。治療15 d內發生肝功能異常者17例(38.64%)；治療15 d至1個月內發生肝功能異常者12例(27.27%)，治療第1個月末至1.5個月內發生肝功能異常者2例 (4.55%)，治療1.5個月末至第2個月內發生肝功能異常者9例(20.45%)。治療第3、4個月內各發生2例，第 5、6個月無新發肝功能異常者。抗結核治療強化期(2個月內)出現肝功能異常者40例，占90.91%。肝功能異常情況：出現輕度肝功能異常23例，中度肝功能異常10例，重度肝功能異常11例。

四、出現肝功能異常后的治療及預后

44例患者中肝功能明顯好轉29例、好轉15例、無好轉0例。11例在治療過程中被迫停止抗結核治療1～2周，經保肝治療好轉后，逐步恢復原方案(5例，依次每周遞加E、H、R、Z)或更改化療方案(6例，以HESLfx方案完成抗結核療程)；其余33例患者未更改化療方案，加強了保肝治療。其中結核病治愈18例，完成療程25例，失敗1例(肝功能好轉)。

討 論

由于藥物性肝損傷的診斷至今沒有一個完善的診斷標準，盡管在2007年中華醫學會消化病學分會肝膽疾病協作組頒布的《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》建議將肝損傷定義為“血清ALT或結合膽紅素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清AST、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素同時升高，且其中至少有1項升高至正常值上限2倍以上”。但在實際臨床實踐中不可能機械照搬上述規定才考慮藥物性肝損傷，大多數臨床醫生在肝功能超過正常上限的情況下會及時采取相應措施，以保證抗結核治療安全順利進行。為了早期發現肝功能損傷，避免較嚴重的肝損傷事件發生，故筆者從肝功能異常的角度分析，希望將保肝措施提前。

1. 本臨床研究特點：(1)肝功能異常發生率較高(23.28%)，夏愔愔等[8]通過對國內發表于1996—2005年的文獻綜合分析，肝功能損傷合計發生率為11.90%。(2)無癥狀肝功能異常患者比率高達70.45%，有肝功能異常相關癥狀者僅占29.55%，與既往研究出入較大。一項多中心4304例結核病患者前瞻性研究發現，106例肝功能異常者中有35例患者(33.02%)沒有癥狀，包括8例嚴重肝毒性[9]。另有一項4065例關于抗結核治療期間患者出現肝損傷相關癥狀與致肝損傷的關系的研究顯示，抗結核治療后發生肝損傷相關癥狀者占33.91%[10]。(3)抗結核治療強化期(2個月內)出現肝功能異常患者40例，占90.91%。應用抗結核藥物致肝功能異常出現時間多集中在2個月內，分別在治療15 d、第1個月、第2個月出現肝功能異常高峰期，第 5個月、第6個月無新發肝功能異常。(4)回顧性隊列研究證明乙型肝炎病毒標志物陽性或曾有肝病史的結核病患者，其肝損傷發生率明顯高于一般結核病患者[8]。本組入選189例患者中共有19例乙、丙型肝炎病毒標志物陽性者，陽性率為10.05%，44例出現肝功能異常患者中3例為乙型肝炎病毒標志物陽性者，陽性率為15.79%。(5)未發現極重度肝功能異常患者，經過應用保肝藥物及調整治療方案，皆于1～2個月內肝功能恢復正常。經保肝治療好轉或恢復后更改化療方案完成抗結核療程6例(1例治療失敗者除外)。

2. 本臨床研究與既往研究不同的可能原因：肝功能異常發生率高、無癥狀肝功能異常患者比率高、無嚴重肝功能異常患者可能與肝功能檢查的頻率有關。《中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)》[4]中對治療中肝功能的檢測在已確診活動性肺結核檢查中要求：治療過程中出現惡心、嘔吐、厭油、肝區疼痛等肝臟損傷癥狀以及其他不良反應者，進行肝功能等相應檢查；治療后1個月查血常規、尿常規、心電圖等檢查各1次觀察不良反應[4]。本研究患者強化期每2周檢測1次，鞏固期每月檢測1次，有乏力、惡心、厭油、食欲減退等肝功能異常相關癥狀時及時檢測。由于提高了監測頻率，未等癥狀出現已主動檢出。由此可見增加肝功能的檢測，可以及時發現無癥狀肝功能異常患者，避免嚴重肝功能異常，及時應用保肝藥，及時調整抗結核藥物, 最大限度地保證患者完成規定的療程，提高結核病的治愈率。

3. 不足之處有以下3點：(1)由于該臨床觀察為單一醫療機構門診患者，未涉及重癥患者；(2)未考慮到肝功能檢查結果的不穩定性，未就監測指標一過性增高和持續增高分別報告；(3)觀察患者例數有限，只進行了構成比、發生率的分析，未進行相關的統計學分析，觀察結果有一定的局限性，故希望以后能進行大樣本多中心的研究對相關內容進一步考證。

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[3] 陳佳懷, 許卓磐．汕頭市區1998—2002年初治涂陽肺結核病人抗結核治療引起肝損害情況分析．中國防癆雜志, 2004,26(4): 242-244．

[4] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心．中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版)．北京：中國協和醫科大學出版社，2009：27-53．

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[6] 唐神結，高文．臨床結核病學．北京：人民衛生出版社，2011：195．

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[8] 夏愔愔，詹思延．國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析．中華結核和呼吸雜志，2007，30(6)：419-423．

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