過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑類藥物的致癌性和致癌機制研究進展

邢立國，吳英良

（1．沈陽化工研究院安全評價中心國家沈陽新藥安全評價研究中心，遼寧沈陽 110021；2．沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧沈陽 110016）

過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑類藥物的致癌性和致癌機制研究進展

邢立國1，2，吳英良2

（1．沈陽化工研究院安全評價中心國家沈陽新藥安全評價研究中心，遼寧沈陽 110021；2．沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧沈陽 110016）

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是一類由配體激活的核轉錄因子，參與糖類和脂類代謝、炎癥反應、細胞生長和分化等過程，以其為靶點的降脂類及抗糖尿病藥物已經被開發。PPAR激動劑對動物有致癌性，如一些貝特類PPARα激動劑、噻唑烷二酮類PPARγ激動劑、開發的PPARα／γ雙重激動劑和PPARδ激動劑均可使實驗動物發生腫瘤。PPARα激動劑的致癌機制同PPARα受體有關，激活受體調節代謝產生脂類異常，也引起過氧化物酶體氧化酶活性增加，產生活性氧導致DNA的損傷。枯否細胞通過NADPH氧化酶產生活性氧促進肝細胞增殖，抑制凋亡。PPARγ激動劑的致癌性與結石形成有關。PPAR激動劑是否對人具有致癌性尚未證實，臨床應用仍有致癌風險。本文主要綜述PPAR激動劑致癌性和致癌機制研究進展，希望對該類藥物的開發有所幫助。

過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑；毒性作用；致癌物

DO l：10．3867／j．issn．1000-3002．2014．03．025

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisom e p ro liferators activated receptors，PPAR）屬于非甾體類核受體超家族，是一類由配體激活的核轉錄因子。根據其結構不同，可分為PPARα、PPARβ（或PPARδ）及PPARγ3種亞型。PPAR參與調節脂質代謝、脂肪生成、胰島素敏感性、炎癥反應、細胞生長和分化等重要生化反應及生物調節過程。一系列代謝綜合征，如糖尿病、肥胖、高脂血癥、高血壓病、動脈粥樣硬化癥等均與PPAR有關，PPAR成為當前人類代謝相關疾病藥物的重要靶標。PPAR激動劑類藥物在近年得到廣泛的開發，但因最早發現的PPARα激動劑在實驗動物上的致癌性問題，使該類藥物的致癌性成為安全性評價的焦點。

1 PPAR激動劑類藥物的致癌性

PPARα激動劑能夠促進脂類代謝和增加高密度脂蛋白的合成，貝特類（fibrates）降脂藥氯貝特和苯扎貝特等是最先發現的PPARα人工合成配體，其他如吉非貝齊（gem fibrozil）、非諾貝特（fenofibrate）和氯貝丁酯（clofibrate）等已作為降脂藥用于臨床。動物實驗（主要是大鼠和小鼠長期致癌實驗）中，發現貝特類藥物都具有致肝癌作用，但因一直沒有臨床證據，所以部分藥品臨床還在使用。

噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZD）PPARγ激動劑具有胰島素增敏作用，是典型的抗糖尿病藥物，其中曲格列酮（trog litazone）因嚴重肝毒性已于2000年退出市場，羅格列酮（rosiglitazone）和吡格列酮（pioglitazone）曾是使用最廣泛的藥物。吡格列酮在動物實驗中出現膀胱腫瘤［1］，流行病學調查發現膀胱癌風險［2－3］，盡管結論仍然存在爭議［4－5］，2011年美國食品藥物管理局（FDA）和歐洲醫藥管理局（EMA）發出警告，法國和德國則從市場撤銷該藥物［6］。羅格列酮雖沒有肝毒性，但因其心血管風險［7］，2011年被EMA和美國FDA從市場上暫停和限用，致癌性不是考慮因素。高劑量羅格列酮在大鼠致癌實驗有發生脂肪瘤的可能，同時羅格列酮本身具有一定的PPARα激動性，因此，有致肝癌的可能性［8］。PPAR藥物在臨床應用時間較長，是治療糖尿病的主要藥物，對致癌性還要謹慎評估［9］。

PPARγ激動劑作用于脂肪組織，促使葡萄糖向脂肪組織轉運，這可能增加患者體重，而PPARα激動劑可以促進脂類的氧化代謝，與PPARγ激動劑有協同作用，因此PPARα／γ雙重激動劑能較好地解決PPARγ激動劑的增加體重的副作用，成為近年該類藥物的開發主流［10］。目前PPARα／γ雙重激動劑開發面臨的一個重要安全問題就是致癌性的困擾。因為該類化合物同時具有PPARα的活性，其肝致癌潛力倍受關注。雖然很多PPARα／γ雙重激動劑的臨床前研究結果令人滿意，但臨床Ⅲ期試驗中卻因為不良反應和安全性問題而不得不終止，其中致癌潛力是一個重要因素，如治療糖尿病候選藥JTT-501因致腺體瘤于2002年中止，MK-767因致血管肉瘤于2004終止［11］，拉格列扎（ragag litazar）因致泌尿道上皮癌于2003年Ⅲ期臨床后中止，莫格列扎（muraglitazar）2006年因致膀胱癌風險被美國FDA暫停［8］。2004年，美國FDA根據處于開發階段的6個PPARα＋γ和5個PPARγ化合物的致癌實驗結果認為，PPAR激動劑是多種屬、多品系、多性別及多位點的致癌物［12］。Oleksiew icz等［13］總結了PPARα激動藥或化學品、PPARγ激動劑和PPARα／γ激動劑的致癌性結果，發現不同的激動劑致癌性存在差異，PPARα激動劑動物主要產生肝腫瘤，PPARγ激動劑產生血管瘤和脂肪肉瘤等，PPARα／γ激動劑產生腫瘤同PPARγ相似，但發生率更高，兩者腫瘤發生率更廣泛。如表1所示。PPAR激動劑是非遺傳致癌物，多位點發生腫瘤，與PPAR的組織分布有一定的相關性。

一些研究證明，PPARγ激動劑對各種腫瘤細胞均具有抑制作用，有望開發為抗腫瘤藥物，但在臨床前評價卻發現該類化合物具有致癌性。雖然有證據顯示曲格列酮能夠抑制嚙齒類動物結直腸腫瘤的生成，但后來發現其不僅增強有結腸腫瘤生成趨勢的突變鼠的癌變，也誘發了沒有基因修飾的正常鼠的結腸腫瘤［14］。PPARγ激動劑的抑癌和促癌機制尚不清楚，其致癌性問題限制了藥物的開發。

PPARδ激動劑類藥物開發較晚，致癌性研究有限，且報道結果存在爭議［15－16］。PPARδ激動劑GW 501516在轉基因小鼠模型中產生小腸息肉［17］，在大鼠致癌實驗中多組織產生腫瘤，如肝細胞癌、膀胱癌、甲狀腺癌和雌鼠子宮內膜癌等［18］。PPARδ激動劑產生廣泛的腫瘤，可能是實驗劑量過高脫靶效應導致的，據報道，低劑量PPARδ激動劑可產生抑制腫瘤的效應［19－20］。隨著PPARα／δ，PPARγ／δ和PPARα／δ／γ雙激動劑和泛激動劑的開發，對該類藥物的致癌性應該給予充分重視。

2 PPAR激動劑致癌的可能機制

自1979年首次發現降血脂藥物氯貝丁酯的致癌性以來，過氧化物酶體增殖劑藥物的致癌性被廣泛研究。對該類藥物致癌性的研究直接導致了PPAR的發現，加深了腫瘤發生的認識，建立的受體激活的非遺傳致癌途徑，這是對傳統遺傳致癌理論的一大進步。屬于過氧化物酶體增殖物（peroxisom e pro liferator，PP）的化合物種類很多，不僅包括開發的藥物、還包括工業用增塑劑，如鄰苯二甲酸（2-乙基己基）酯〔bis（2-ethylhexyl）orthophthalate，DEHP〕和環境污染物等。對PPAR激動劑致癌性的理解很大程度上來源于對工業增塑劑等的研究。PPARα激動劑致癌機制不斷被闡明，為PPARγ和PPARδ的研究提供了啟示。

2．1 受體依賴致癌

1990年Issemann等［21］首次鑒定了PPAR，通過小鼠基因敲除實驗證明PPARα是肝腫瘤發生的必要條件。一般認為，大鼠肝過氧化物酶體增生同PPARα配體處理相關，是腫瘤發生的早期事件，但近年也有研究發現，過氧化物酶增生同腫瘤的發生沒有聯系，說明PPARα配體致癌的復雜性［22］。

表1 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑導致大鼠、小鼠和倉鼠發生的腫瘤［13］

PPAR的主要功能是調節基因的轉錄。首先與配體結合而被激活，然后與9-順視黃酸類受體／維A酸受體X或糖皮質激素受體形成異二聚體，再與靶基因的啟動子上游的PP反應元件結合而使靶基因活化，從而調節靶基因的轉錄表達。PPAR調控的許多靶基因與脂質代謝有關，但是否受體直接調控基因決定腫瘤的發生，還是有更復雜的機制仍不清楚，詳細過程還要進行深入研究。

2．2 脂類代謝異常和炎性反應

PPARα激動劑影響脂肪酸的攝取、結合、氧化以及脂蛋白的裝配和轉運，提高脂質分解代謝。DEHP活化的基因主要包括：酰基輔酶A合成酶、酰基輔酶A氧化酶（acyl-CoA oxidase，ACO）、中鏈酰基輔酶A脫氫酶、細胞色素P450 4A6以及肝脂肪酸結合蛋白、脂肪酸轉運蛋白、脂肪酸轉位酶以及載脂蛋白AⅠ，AⅡ和CⅢ等基因的轉錄和活化。因此，PPAR在脂質代謝（線粒體和過氧化物酶體β氧化，微粒體羥化）中占有重要地位，影響體內脂質平衡。脂肪的許多代謝產物如膽固醇、膽汁酸、花生四烯酸衍生物等同腫瘤的發生相關。

PPARα激動劑誘導過氧化物酶體增生，而過氧化物酶體β氧化與膽汁酸合成途徑相關［23］。細胞色素P450 7A1催化膽固醇向膽汁酸轉變的第一步反應，是膽汁酸合成的限速酶，其表達水平的高低反映膽汁酸合成的快慢。研究表明，應用DEHP后細胞色素P450 7A1 mRNA表達升高，同時糞膽汁酸排出量也增加，表明DEHP激活PPARα促進了肝膽汁酸的合成。降脂藥物同時降低膽固醇，膽固醇向膽汁酸的轉化是一條重要途徑。膽汁酸淤積導致肝腫瘤，在腸道經微生物修飾促進結腸癌的發生［24］。

PPARγ激動劑吡格列酮致大鼠膀胱癌，可能是由于尿道和膀胱中形成結石，誘導細胞毒性，導致淺層上皮炎性壞死，細胞持續增殖，最終發生腫瘤［25］。PPARα／γ雙重激動劑莫格列扎也可能通過尿路結石途徑導致細胞炎性壞死，進而演進發生膀胱腫瘤［26］。

2．3 氧化應激

氧化應激失衡可能是PP誘導腫瘤的一個重要途徑。過氧化物體是線粒體外物質代謝的細胞器，也是活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生的重要細胞器。酶體物質氧化產生H2O2，被過氧化氫酶分解為H2O和O2循環使用。在大鼠肝過氧化物酶體產生35%的H2O2，占總氧耗的20%。在金屬催化下H2O2易轉化為·OH，羥基自由基損傷細胞。過氧化物酶體中黃嘌呤氧化酶氧化反應產生的超氧陰離子（O÷2）具有更強的氧化性，一氧化氮合酶催化精氨酸產生NO，NO能同O÷2反應生成過氧亞硝基陰離子（ONOO－）。當過氧化物酶體產生ROS超過抗氧化能力時，可能導致腫瘤的發生［27］。PPARα激動劑處理可引起肝過氧化物酶體大量生成，過氧化物酶體中介導脂肪β氧化的ACO活性增加，但同時使H2O2破壞的過氧化氫酶并沒有增加，這種氧化酶／過氧化氫酶比例的不平衡可導致氧化物增多［28］。不能被降解的H2O2可能從過氧化物酶體中泄漏，在體內可形成具有高度反應性能的羥基，并對DNA產生氧化損傷。ROS能與核酸形成加合物，如8-羥基鳥苷（8-OHdG），在DNA復制期間產生突變。在給予各種PP的大鼠中，可見以8-OHdG為表現形式的DNA損傷。同時使用新型的堿基切除修復系統也觀察到在PP處理的大鼠、小鼠肝的核酸氧化損傷現象［29］。

但目前對PP通過DNA損傷途徑致癌的觀點存在爭議，如DNA加合物8-OHdG測量通常使用整個動物肝提取物，因此無法區分它的來源，線粒體也能產生該加合物。有研究證明，從肝細胞核提取的DNA，8-OHdG同對照組沒有差異；也有研究證明在PP處理的細胞核中8-OHdG含量增加，但達不到同腫瘤發生相關的程度［30］。此外，在氯貝丁酯處理的動物體內并沒有H2O2的增加，也沒有DNA鏈的斷裂；在ACO基因敲除的小鼠實驗中也證明ACO不是腫瘤發生必須的［31］。

NADPH氧化酶最初發現存在于吞噬細胞的質膜，能催化底物NADH／NADPH產生O÷2和過氧化氫（H2O2）等ROS。枯否細胞是肝中的巨噬細胞，可能參與PPARα激動劑介導的腫瘤發生。枯否細胞PPAR激動后通過NADPH氧化酶氧化反應產生ROS，ROS通過NF-κB途徑調控腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-a lpha，TNF-α）、白細胞介素1等細胞因子表達，細胞因子起到類似絲裂原的活性促進肝細胞的增殖，并抑制細胞的凋亡［32－33］。進一步的研究認為，枯否細胞主要在急性階段起作用，對藥物的長期暴露影響不大［34］。枯否細胞在腫瘤發生中的作用，特別是和其他細胞間的協同作用值得進一步研究。

線粒體是產生ROS的主要場所，細胞內氧化還原電位改變增加ROS產生。研究發現，PPARα和PPARγ激動劑均能抑制線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ，抑制電子從NADH傳遞給輔酶Q，從而使電子在呼吸鏈上傳遞受阻而外漏增加，進而與O2結合使細胞內ROS的產生增加［35］。然而DEHP處理后線粒體解偶聯蛋白過量表達，由于解偶聯蛋白具有很高的質子轉運活性，能使質子直接進入基質而不參與ATP的合成，結果導致儲存在質子電化學勢能中的自由能以熱能形式被消耗，降低了質子電化學勢能梯度，從而也抑制ROS的生成，這同前述報道相矛盾。線粒體在PPARγ激動劑介導的ROS產生過程中的作用仍不清晰。

ROS不僅能夠誘導細胞凋亡，也是細胞增殖的信號轉導分子。細胞增殖或凋亡的平衡主要同ROS的濃度有關，高濃度誘導凋亡，而低濃度促進增殖。

2．4 促進細胞增殖，抑制細胞凋亡

促進細胞增殖和抑制細胞凋亡是PP誘導肝腫瘤的主要機制之一。許多體外和體內研究都表明，PP處理后肝細胞的DNA合成增加。肝細胞生長改變是肝癌發生的前提，PP致肝細胞增殖的作用包括急性、慢性和癌前病變。大鼠經口給予PP后，肝重量急劇增加造成肝腫大，主要由于肝細胞增殖。在誘導肝腫大過程中，也發生肝細胞凋亡，肝重量增加是可逆的。雖然短期的肝腫大和細胞的增殖程度不能預測腫瘤的發生，但確是致癌性的PP暴露后都會發生的共同特征。急性期主要是炎性介質增加，肝細胞有絲分裂原腫瘤壞死因子（TNF）-α發揮作用。大鼠長期暴露于PP肝細胞增殖也被觀察到，很可能是肝細胞增殖被細胞凋亡平衡，使肝質量達到了平臺。慢性細胞增殖的持續增長是預測致癌性的很好指標。細胞增殖作用誘發肝癌的表現是癌前病灶的肝細胞選擇性生長。肝細胞病灶有明顯核仁，核質比增加，嗜堿性細胞質，稱為嗜堿性灶。病灶和腺瘤細胞凋亡水平增加，但因為細胞復制比率高于細胞凋亡，細胞總數增加。誘發癌變需要PP的持續暴露，如果撤消暴露則細胞的增殖降低凋亡增加，最終病灶退化［36］。

雖然在病理組織學和DNA合成分析中發現肝細胞持續增生，但增殖發生的細胞生物學過程仍不清楚。細胞增殖增加基因突變的頻率，可能發生癌基因的激活和抑癌基因的突變，通過持續的增殖，突變克隆選擇保留，細胞最終發展成腫瘤。

抑制凋亡途徑是PPAR致癌的另一個機制。通過凋亡清除啟動細胞是阻止惡性轉化的一種防御機制。PP除了增加肝細胞的增殖，還可減少正常細胞和啟動細胞群的凋亡，有利于誘導肝癌的形成。凋亡抑制的分子機制并不清楚，活化的PPAR被證明是對細胞過氧化物酶體凋亡抑制必要的，PP給予PPAR基因敲除小鼠細胞凋亡不能被抑制［37］。作為PPARα的激活劑，大多數PP在實驗中均可抑制細胞凋亡，該結果與在高濃度TNF-α下培養嚙齒動物的肝細胞現象類似［38］。TNF-α在PPARα敲除的小鼠仍可抑制細胞凋亡，表明TNF-α可能是PP或PPARα抑制細胞凋亡的下游效應分子［37］。PP誘導的肝細胞的凋亡抑制還與信號轉導密切相關，Barger等［39］研究顯示，當PP以p38 MAPK依賴的方式激活時，PPARα靶基因的轉錄活性明顯加強，而且PPARα中配體非依賴性的轉錄激活區域，即轉錄激活功能區1功能激活域中含有MAPK的位點，因而PPARα的激活取決于p38 MAPK誘導的磷酸化。另外，PP導致的氧化抑制在激活MAPK激酶途徑中也起一定的作用，已證明p38 MAPK與氧化應激相聯系。老年大鼠對PPARα激活劑的抗凋亡作用非常敏感，此作用與高水平表達的BcL-2相對應，PPARα激活劑WY-14643還可減弱凋亡因子，如Bax、胱天蛋白酶和Fas的水平［40］。

3 人類致癌的可能性

PP類物質作用具有明顯的種屬差異。大量研究表明，PP能誘導大鼠、小鼠肝腫瘤，但對靈長類動物幾種PP類藥物的長期慢性染毒并未誘導出肝腫瘤。使用一些標志性過氧化物酶的活性作為指標進行短期實驗表明，大鼠和小鼠對PP類物質的作用最為敏感，豚鼠與犬的反應不明顯或反應微弱，靈長類動物基本無反應。使用大鼠、小鼠、豚鼠、靈長類動物肝細胞原代培養進行體外實驗，PP染毒得出的結果與體內實驗一致。使用人原代培養肝細胞的PP類物質染毒，并未出現過氧化物酶體增殖以及過氧化物酶功能增強。這種現象可能是由于PPARα在不同屬的表達存在差異，其在人類肝的表達水平只相當于大鼠、小鼠肝的1%～10%［41］，動物和人的PPAR受體激動的活性也不相同。人和大鼠的ACO基因啟動子不同，人的ACO基因不含過氧化物酶體增殖物反應元件，不能對PPARα的誘導產生應答［42］。人類細胞對PP物質的基因反應不同，可能是影響致癌性的因素［43］。盡管流行病學調查表明，PP類降血脂藥物臨床使用了近30年沒有發現致癌傾向，但因為PP類物質在臨床上存在和大鼠相似的藥效學反應，人類長期應用PP類藥物存在的致癌性風險應該重視。

藥物對人的安全性評估建立在致癌作用機制之上，前文所述的幾種假說當前還有很多爭議，某些環節還缺乏證據，因此，在臨床使用上仍需謹慎。針對PPAR藥物的安全性評價非常嚴格，很多藥物因為致癌風險在Ⅲ期臨床階段終止研究，上市的藥物也有安全風險。

4 展望

對PPAR激動劑的致癌性研究了近30年，大致了解其致癌機制。受體依賴的致癌性是主要途徑，激動劑通過受體激活調控下游基因的轉錄，間接刺激細胞增殖和抑制細胞凋亡，長期作用最終促進腫瘤的發生。但詳細的發生過程仍不清楚，致癌關鍵事件還存在很多爭議。如促進細胞增殖過程，大量研究認為TNF-α發揮作用，但轉基因動物證明TNF-α不是PP致癌必須的。致癌過程還有許多問題沒有解決，未來的研究應該弄清腫瘤細胞的發生來源，發生的細胞學過程，如腫瘤干細胞是否發揮作用；研究凋亡抑制的機制，PPAR調控的線粒體能量代謝內質網應激在凋亡抑制和腫瘤發生中可能起重要作用［44］；深入研究腫瘤發生關鍵過程，如信號途徑、表觀學改變、m icroRNA變化等，如已有文獻證明m icroRNA let-7c在PPARα激動劑的致癌中發揮作用［45］；不同PPAR亞型激動劑致癌機制的差異等。

PPAR受體參與重要的生理過程，針對其開發的激動劑類藥物存在高度的致癌性風險，藥物開發需要對其功能進行深入了解和把握。PPAR激動劑類藥物致癌機制的研究有助于PPAR激動劑藥物研發，設計時盡可能避免致癌因素，以降低研發失敗的風險，最終提高臨床應用的安全性。

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Progress o f carcinogenesis and possib le mechanisms of peroxisome p ro liferato r-ac tivated recep to r agonists

XING Li-guo1，2，WU Ying-liang2
（1．Safety Evaluation Center of Shenyang Research Institute o f Chem ical Industry Ltd．，National Shenyang Center for Drug Sa fety Evaluation and Research，Shenyang 110021，China；2．Co llege of Life Science and Biopharm aceutica l，Shenyang Pharmaceutica l University，Shenyang 110016，China）

Peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs）are ligand-activated nuclear transcription factors，playing an important role in the regulation of glucose and lipids metabolism，inflammation response，pro liferation and differentiation．Som e d rugs targeted on PPARs，such as lipid-lowering and antidiabetic d rugs have been deve loped．Som e PPAR agonists were found carcinogenic in anim a l experim ents，including PPARαagonist fibrates，PPARγagonist thiazo lidinediones，PPARα／γdual agonist com pounds，and PPARδagonist compounds for c linical deve lopment．PPARαagonist carcinogenicity is associated w ith PPAR recep tor activation that regulates lipid m etabolism，and leads to lipids abnorm alities and increase by peroxisome oxidase in reactive oxygen species（ROS），causing DNA damage．Kup ffer cells can generate ROS by NADPH oxidase that promotes hepatocyte proliferation and inhibition of apoptosis．PPARγagonist carcinogenicity is generally caused by bladder stone．The carcinogenicity of PPAR agonists to humans has notbeen confirmed，but the carcinogenic potentialof these drugs cannot be ignored．

peroxisom e p ro liferators activated receptors agonists；toxic actions；carcinogens

WU Ying-liang，Tel：（024）23986278，E-mail：yingliang-1016＠163．com

R977．15，R99

A

1000-3002（2014）03-0455-07

Foundation item：The project supported by Na tional Science and Technology Major Projects（2013ZX09302304）

2013-10-12 接受日期：2014-04-20）

（本文編輯：齊春會）

國家科技重大專項（2013ZX09302304）

邢立國（1974－），男，博士，主要從事藥物致癌性評價，Te l：（024）62353435，E-mail：liguo-xing＠163．com；吳英良（1957－），男，教授，博士生導師，主要從事神經精神藥物藥理學研究。

吳英良，Tel：（024）23986278，E-mail：yingliang-1016＠163．com