炎癥相關因子在腦缺血再灌注損傷中的研究進展

劉 馨，張建忠

(1.川北醫學院病理教研室，四川 南充 637000；2.寧夏醫科大學基礎醫學院病理學系，寧夏回族自治區顱腦疾病重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，寧夏 銀川 750004)

缺血再灌注損傷是一種常見的臨床病理生理過程，在一定限度內，缺血時間越長，重灌注損傷越重，缺血時間相等，再灌注時間越長，組織損傷也越重。李麟仙等[1]報道獼猴大腦在缺血15 min后再灌注，大腦生物電活動雖然有所恢復，但不能恢復到原來水平，往往表現為持續低幅慢波，隨著缺血時間的延長，再灌注后生物電活動越難恢復，腦水腫程度越重。由于神經中樞受損，造成呼吸停止后心臟相繼停搏的嚴重后果。在局灶腦缺血早期，缺血區腫脹和皺縮的神經元與正常形態的神經元混合存在，其中還有少數壞死的神經元。腦缺血后的炎性損傷備受國內外學者關注，其中炎性細胞浸潤和相應細胞因子分泌在缺血性腦損傷中發揮著極為重要的作用[2]。臨床研究提示，糖尿病伴有的高血糖是引起缺血性中風的一個重要的危險因素，高血糖患者出現腦缺血后，梗死面積明顯增加，造成的運動和感覺功能障礙明顯加重，恢復時間也明顯延長[3]。盡管高血糖誘發或加重腦缺血再灌注損傷的機制尚不完全清楚，比較肯定的是高血糖是缺血性腦損傷發病的獨立危險因素，并且是導致局部和廣泛缺血預后較差的危險因素[4]。目前，越來越多學者研究關于腦缺血再灌注損傷機制中腦組織缺血后的炎癥反應，大量實驗已經證實，腦缺血后強烈的炎癥反應是造成腦組織繼發性損傷的因素之一，在此炎癥反應過程中，多種因素相互作用，共同引起再灌注損傷[5]。

1 白介素

白介素(interleukin，IL)為介導白細胞間相互作用的一些細胞因子，研究表明各種白介素均可參與炎癥反應，其中重要的有IL-1、IL-6、IL-8等。

1.1 IL-1

目前已知，IL-1可由多種活性細胞合成和分泌，神經膠質細胞和內皮細胞也可合成，它是一類具有廣泛作用的多肽。活性形式有IL-1α、IL-1β、IL-1rα三種形式。IL-1β是血漿和組織液中的主要形式，也是腦組織中的主要形式。它不僅能夠協同其他細胞因子促進B、T 細胞活化，而且能夠誘導其他炎性介質的產生,加強白細胞與內皮細胞的黏附，調節腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、IL-6的產生。實驗證明，腦損傷后急性期高血糖可使血漿IL-1升高[6]。研究表明，IL-1在腦缺血區表達增加，尤以IL-1β表達較高，表達細胞主要是內皮細胞和小膠質細胞。腦缺血再灌注病理過程中IL-1β的表達主要在早期，說明它參與了早期的炎癥反應，刺激黏附分子的產生[7]。在大鼠大腦中動脈閉塞和再灌注模型中，腦室內給予外源性重組IL-1β(recombinant human IL-1β， rhIL-1β)可引起梗死灶擴大，腦含水量增多，梗死區白細胞浸潤及對血管內皮黏附性增加，這種加重損害不是發熱引起的[8]。向赟等[9]報道，IL-1β參與全腦缺血-再灌注損傷的機制可能與炎癥反應、神經毒性作用、細胞凋亡等因素有關。此外，也有報道，小膠質細胞也在這個過程中發揮了作用，它在腦缺血后被激活并活化，當腦細胞出現凋亡時轉化為腦巨噬細胞；另一方面，小膠質細胞激活后可產生多種炎癥反應因子及補體，如IL-1、TNF-α、C1q、C2等，這些物質在可造成神經元凋亡，促進腦缺血發生、發展在中樞神經系統免疫炎癥級聯反應中起重要作用[10]。

1.2 IL-6

IL-6是一種具有廣泛生物學活性的多功能單鏈糖蛋白細胞因子,是由T細胞、成纖維細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞等產生,可受IL-1β、TNF-α的調節而上調[11]。臨床研究表明，正常情況下，胰島細胞自發分泌IL-6。高糖能促進IL-6產生，且與葡萄糖的濃度正相關[12]。Ⅱ型糖尿病患者外周血IL-6水平顯著高于正常[13]。研究表明，大鼠缺血早期即有IL-6的表達，12 h時顯著增高[14]。研究顯示，當缺血發生時IL-6是一種重要的神經保護因子，其保護作用是通過刺激內源性受體拮抗劑的產生而實現的[15]。IL-6的神經保護作用可能與下述機制有關[16]：(1)能刺激星形膠質細胞合成、分泌促進神經生長因子(nerve growth factor，NGF)及其他神經營養因子(neurotrophic factor，NTF)，從而恢復受損神經細胞的功能[16-17]。(2)對抗興奮性氨基酸的神經毒性，促進中腦區的兒茶酚胺神經元、前腦膽堿能神經元及海馬神經元的存活。(3)抑制TNF-α和IL-1β的合成，促進可溶性TNF-α型受體和抗炎因子IL-1ra的生成。(4)促進腎上皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放，提高血中促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)和皮質激素的濃度，在一定程度上抑制炎癥反應。由此可見，IL-6對于多種細胞的生長、分化與基因表達都有影響，其表達失調與缺血性腦損傷密切相關，IL-6表達水平的高低是缺血再灌注損傷程度的一個重要指標[18]。

1.3 IL-8

IL-8是機體主要的炎癥趨化因子，對中性粒細胞有明顯的趨化和功能活化作用，同時參與了中性粒細胞和內皮細胞黏附過程的調節，在炎癥過程中起重要作用[19]。它可以使細胞表面表達黏附分子，釋放貯存酶，引起呼吸爆發，生成活性氧代謝產物以至引起組織浸潤等一系列反應。研究表明，高血糖、高胰島素血癥對血管有毒性，使內皮細胞缺氧，甚至死亡，而缺氧條件下的內皮細胞可直接釋放IL-8[20]，也可以刺激中性粒細胞、單核細胞產生IL-8，導致IL-8急劇升高[21]。有研究發現，IL-8的變化與腦缺血再灌注損傷存在一定的關系，腦缺血再灌注早期明顯升高[22-23]。Kostulas等[24]檢測腦缺血后外周中性粒細胞表達IL-8 mRNA的情況。結果顯示，缺血1～3 d表達IL-8的中性粒細胞數量明顯增加，20～31 d 表達IL-8 mRNA的中性粒細胞數量低于急性期，IL-8在腦脊液中進一步增加。曹秋云等[25]實驗發現，IL-8既參與腦組織的正常代謝和生理功能，又參與腦缺血-再灌注損傷的病理生理過程。在腦灌注模型中，抗IL-8治療也顯示了明顯的神經保護作用。而TNF-α、IL-1的促炎作用也是經IL-8而發揮的。IL-8在腦缺血中的中性粒細胞介導的炎性損傷中起樞紐作用，并可成為腦缺血抗炎治療的新靶分子[26]。

1.4 IL-10

IL-10又稱為細胞因子合成抑制因子，是抗炎癥細胞因子之一。有文獻報道，腦缺血發生后，血漿及腦組織IL-10的表達與濃度均出現變化[27]。在缺血性卒中患者發病24h內檢測IL-10濃度較低，血漿IL-10低水平與病情惡化有關[28]。IL-10在急性卒中早期明顯降低，到第7天快速升高。有研究已證實，IL-10可拮抗TNF-α、IL-1β等介導的促炎反應，并抑制細胞因子受體的表達及激活，具有腦缺血神經保護作用[29]。劉楠等[30]研究指出，IL-10對腦缺血損傷具有保護作用，其機制可能與IL-10的抗炎癥和抗凋亡作用有關。早期以促炎癥因子的合成為主，促炎作用較強；隨著炎癥的加重，抗炎作用增強。腦缺血后IL-10的升高在TNF-α和IL-1β的升高之后，且隨著IL-10的升高，TNF-α和IL-1β明顯降低。促炎和抗炎是一個相互作用的過程，抗炎和促炎作用趨于相對動態平衡。國內亦有文獻報道，促進抗炎因子IL-10的表達，從而減輕急性腦缺血再灌注白細胞的浸潤，起保護神經功能的作用[31]。

1.5 IL-16

IL-16于1982年被發現，最初被命名為淋巴細胞趨化因子(lymphocyte chemoattractant factor，LCF)[32]，直到1995年才被指定為白介素16。IL-16促成繼發性缺血性腦損傷可能的機制是：(1)促進中性粒細胞在血管中的邊集；(2)通過激活炎癥細胞而產生毒性介質；(3)破壞血腦屏障完整性，導致腦水腫的形成。結果表明，IL-16是缺血損傷中重要的炎癥細胞因子。由于白細胞在血管壁的激活、邊集和黏附，進一步加重缺血后的低灌注，引起血管痙攣，使損傷加重[33]。因此IL-16與腦缺血的關系是明確的。

1.6 IL-18

IL-18是近年來新發現的一種細胞因子，具有多種生物學活性，在許多疾病過程中有多效的、復雜的、奇異的效應[34-35]。IL-18是結構上與IL-1β類似的促炎癥細胞因子，大鼠腦缺血后48 h 才檢測到IL-18 mRNA，在7～14 d 達到高峰。研究顯示，IL-18主要在小膠質細胞和巨噬細胞上表達[36]。這提示IL-18可能在腦缺血的晚期炎癥反應發揮調節作用。并且，研究表明，2型糖尿病患者的高血糖水平可誘導IL-18高表達，促進了缺血后的炎癥反應，這可能是糖尿病加重腦缺血損傷的重要機制之一[37]。高血糖誘導的氧化應激，促進可溶性糖基化終產物和脂質過氧化產物的生成，可能誘導IL-18等炎性因子的表達，從而加重神經元的損傷[38-39]。

2 TNF-α

TNF是Garwell等在1975年發現的一種能使腫瘤發生出血壞死的物質，它包括TNF-α和TNF-β，在腦缺血早期，TNF-α的增加是腦梗塞形成的主要原因[40]。研究表明，TNF-α的釋放可能參與了血腦屏障保護機制，可能介導了星形膠質細胞參與神經元的保護及神經功能的修復[41]。動物實驗發現，TNF-α在腦缺血后早期就可升高[42]。目前認為不但神經元、小膠質細胞及星型膠質細胞可表達TNF-α，外周的免疫細胞也有表達[43]。并且，有實驗研究發現，正常血糖組大鼠在大腦組織缺血2 h即有TNF-α的升高，再灌注3 h、6 h 后仍持續升高，在急性高血糖組和糖尿病組中TNF-α的表達水平較正常血糖組更高，這表明高血糖和糖尿病狀態有上調TNF-α的表達的作用[44]。Panes等[45]發現，糖尿病大鼠在缺血再灌注損傷后，腦組織的血流狀態改變和白細胞黏附性增強，導致白細胞游出增加，使高血糖水平下更容易遭受腦缺血再灌注損傷。

3 核轉錄因子-κB

核轉錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先在B淋巴細胞中發現，也存在于其它細胞中，可誘導多種細胞因子表達，促進炎癥反應，調節T、B淋巴細胞增殖和分化，在體液和細胞免疫中起重要作用。研究表明[46]多種炎癥遞質基因的啟動子和增強子中包含κB位點，NF-κB活化后可誘導這些基因表達，進而介導炎癥反應，加重腦損傷。另缺血缺氧可激活IκB激酶，導致IκB被降解，NF-κB迅速轉移到核內[47]，與DNA上相應的κB位點特異結合，促進相關基因轉錄。高血糖可引起NF-κB的轉錄與激活[48]。有實驗研究顯示，糖尿病再缺血灌注組大鼠腦組織NF-κB表達與正常血糖缺血再灌注組比較，陽性細胞率增高，提示糖尿病大鼠腦組織缺血再灌注后NF-κB表達增加和表達時間提前可能是糖尿病加重腦缺血再灌注損傷的機制之一[49]。

4 轉化生長因子-β1

轉化生長因子-β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)是多功能細胞因子,它由二硫鍵連接兩個各含112個氨基酸亞單位組成的二聚體多肽,分子量25 KD,這種由二硫鍵組成的雙聚體是維持TGF-β1三維空間結構及生物學活性的分子基礎[50]。其可通過抑制缺血早期中樞神經系統的炎癥反應，減輕腦水腫，減少梗死面積，促進微血管增生，對腦組織損傷后的修復發揮重要作用[51]。有研究證實，在糖尿病動物模型及糖尿病患者的血漿、腎組織及尿液中均可檢測到異常增高的TGF-β1表達。Singh等[52]臨床觀察到糖尿病腎病早期腎小球內TGF-β1表達增高，且腎小球內TGF-β1mRNA水平與糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbAic)相關。高糖除直接刺激TGF-β1表達外，還可刺激腎細胞TGF-β1受體的合成以增加TGF-β1的生物學效應。正常腦組織對TGF-β1呈極低表達，局灶持續性腦缺血后2 d，TGF-β1mRNA表達明顯增加，一直持續到15 d以后。TGF-β1mRNA產生時程與缺血時巨噬細胞的聚集和小膠質細胞的激活相平衡，巨噬細胞、小膠質細胞是TGF-β1的主要來源[53]。在腦缺血再灌注的實驗中，神經細胞中TGF-β1的表達僅見于梗死灶周圍，而在缺血早期，梗死早中心的神經元中沒有表達[54]。動物實驗發現，外源性TGF-β1可減少腦缺血后腦梗死的體積和神經細胞變性的損害。缺乏TGF-β1基因表達的新生小鼠會出現廣泛的神經元變性[55]。因此，TGF-β在神經元表達增加可被認為是神經元存活的標志[56]。

炎癥機制在腦缺血再灌注損傷中的作用越來越受到重視，腦缺血損傷后多種多效性細胞因子參與其后的炎癥反應，形成一個炎癥細胞因子級聯網絡，其產生的時程和作用并不相同，各種細胞因子互相誘導產生、互相制約，共同參與腦缺血后炎癥反應的病理生理過程。由此可見，腦缺血再灌注損傷時炎性機制涉及多因素、多環節之間的相互作用，互為因果，形成惡性循環。高血糖既是腦缺血的重要獨立危險因素，亦是導致缺血性腦卒中患者預后不良的原因。高血糖誘導的炎癥相關因子在腦缺血再灌注損傷中發揮重要的作用，內皮細胞受損直接導致了腦神經元功能損害，干預此病理生理過程將有助于治療缺血性腦損害，其具體過程有待于進一步研究。并且，目前在什么階段增強抗炎細胞因子表達，什么階段阻斷致炎細胞因子表達，增強、阻斷細胞因子在什么水平最合適，如何在基因水平開辟新的治療途徑，都有待進一步研究。因此，需進一步深入研究炎癥細胞因子在缺血性腦損傷中的作用機制，探求如何抑制致炎因子而增強抗炎因子的作用，為預防及治療缺血性卒中提供新的思路。

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