子宮腺肌病發病機制及治療研究進展

蔡仕彬，何 佳

(重慶醫科大學生物醫學工程學院，省部共建超聲醫學工程國家重點實驗室培育基地，超聲醫學工程重慶市重點實驗室，重慶 400016)

子宮腺肌病(adenomyosis,AM) 是指具有生長功能的子宮內膜腺體和間質在多種致病因素的作用下侵入子宮肌層而引起的以月經量過多、經期延長、繼發性進行性痛經為主要臨床表現的性激素依賴性良性疾病。該病好發于30～50歲的育齡期婦女，其發病率在不同人群中存在差異，總體發病率為8%～62%[1]。子宮腺肌病的病因及發病機制尚未明確，臨床上亦缺乏有效的保子宮治療該病的手段?，F將對子宮腺肌病發病機制及其治療現狀進行綜述。

1 子宮腺肌病的發病機制

子宮缺乏黏膜下層和基底膜可能是疾病發生的基礎，分娩、人流等宮腔操作破壞子宮內膜基底層，致使子宮內膜侵入子宮肌層內生長。子宮腺肌病的發病主要與以下幾個因素相關。

1.1 血管生成

血管生成是子宮腺肌病發生、發展的重要因素。許多研究表明子宮腺肌病患者血管生成活性增強，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[2]、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)包括FGF-1和FGF-2[3]、組織因子(tissue factor，TF)[4]等在血管的增殖、遷移過程發揮重要作用。VEGF通過增加血管通透性，促進血管內皮細胞的有絲分裂等途徑導致新生血管形成，是參與調控血管生成的最重要的血管生長因子。Liu等[4]研究證實：具有促進血管生成的TF在子宮腺肌病患者在位和異位內膜的表達明顯高于正常內膜，且與月經過多和疼痛程度顯著相關。

1.2 內膜細胞侵襲與增殖

子宮內膜向肌層侵襲生長是子宮腺肌病的發病基礎。Mehasseb等[5]將子宮腺肌病患者的內膜基質細胞分別與正常人或腺肌病患者的子宮平滑肌細胞共同培養，發現腺肌病內膜基質細胞在與腺肌病平滑肌細胞共培養組中的侵襲范圍大于腺肌病內膜基質細胞與正常平滑肌細胞共培養組，也大于正常對照組，表明子宮腺肌病患者在位內膜侵襲性也明顯增強。研究發現，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproleinases，MMPs)包括MMP-2和 MMP-9[6-7]、細胞黏附因子[8]、整合素β3及骨橋蛋白等均可能參與子宮內膜的侵襲和生長[9]。Bcl-2基因和生存素在子宮腺肌病異位內膜中過度表達，也能促進細胞增殖，減少凋亡，使子宮內膜增殖活性增強[10]。

1.3 激素及其受體

子宮腺肌病通常被認為是一種激素依賴性疾病，異位內膜隨卵巢分泌的甾體激素周期性變化而改變。目前雌激素在子宮腺肌病發生發展中的重要作用已經得到公認。Mehasseb等[11]發現子宮腺肌病腺體及間質雌激素受體α(ER-α)在月經周期的分泌中期表達明顯減少，ER-β在增生期明顯增加；孕激素受體(PR-A和PR-B)在整個月經周期表達均低于對照組。ER-β的高表達和PR的低表達可能與子宮腺肌病的不孕相關。促性腺激素釋放激素(GnRH-α)[12]，孕激素[13]和芳香化酶抑制劑[14]等均可用于治療子宮腺肌病，進一步提示雌孕激素在子宮腺肌病發病機制中起重要作用。

1.4 免疫及遺傳因素

近年的研究表明，細胞免疫和體液免疫功能失調均可能與子宮腺肌病的發生發展有關。Koumantakis等[15]研究發現子宮腺肌病在位和異位內膜腺上皮細胞中HLA-DR的表達明顯高于正常子宮內膜，且優先分布于異位的腺上皮細胞，分泌期高于增殖期。另有學者研究HLAⅠ和HLAⅡ類經典基因的表達，發現HLAⅡ在子宮腺肌病間質中表達明顯增強，而在腺體中表達則減少[16]。目前認為遺傳因素可能參與了子宮腺肌病的發生發展[3，17]，但需與環境因素共同作用，目前尚未發現直接導致子宮腺肌病發病的獨立相關基因。

2 子宮腺肌病的治療

子宮腺肌病的治療應視疾病的嚴重程度、年齡及有無生育要求而定。對年輕、有生育要求、近絕經期者或不愿意手術者可期待治療；試用GnRH-a或孕三烯酮等藥物治療，對無生育要求，且病變廣泛、癥狀重、保守治療無效、合并子宮肌瘤或者存在子宮內膜癌的高危因素者，建議手術治療。

2.1 藥物治療

GnRH-a激動劑 ：GnRH-a通過對垂體產生降調作用，使LH和FSH分泌急劇減少，從而抑制卵泡發育和排卵，使雌、孕激素水平下降至絕經水平，導致內膜萎縮、子宮縮小、閉經、緩解痛經[18]。Morelli 等[19]回顧性研究發現GnRH-a可以有效緩解子宮腺肌病或子宮內膜異位癥引起的慢性盆腔疼痛。但長期應用GnRH-a易出現低雌激素癥狀、圍絕經期癥狀(如潮熱、盜汗、陰道干燥、性欲下降、情緒波動、失眠)以及骨質丟失、骨密度下降等副作用，停藥后容易復發[18]。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)：LNG-IUS在宮腔局部緩慢釋放左炔諾孕酮，抑制細胞增生及雌激素受體在子宮內膜的表達，從而拮抗內膜增生，使月經量明顯減少甚至閉經[20]。放置LNG-IUS后的不良反應輕，包括點滴出血、閉經、脫環、環移位、乳房壓痛和卵巢囊腫等[21]。

孕酮：口服孕酮如孕三烯酮或地屈孕酮(dydrogesterone)可用于治療近絕經期、有月經過多和痛經的子宮腺肌病患者。孕酮通過拮抗雌激素使子宮內膜萎縮，進而減少月經量、緩解痛經。但停藥6個月后約30%～50%患者再次出現上述癥狀[22]。Schweppe[23]強調地屈孕酮治療子宮腺肌病的療效有待進一步證實。

雄激素類衍生物：達那唑能阻斷垂體促性腺激素的合成和釋放，抑制卵巢甾體激素的合成，并可與子宮內膜雌、孕激素受體相結合，從而使子宮內膜萎縮而導致患者短暫絕經。由于達那唑會產生雄激素的相關副作用，治療子宮腺肌病療效不確切，臨床上已較少應用[22，24]。

芳香化酶抑制劑：芳香化酶是雌激素合成的關鍵酶，芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)可以抑制異位內膜局部產生的雌激素和卵巢及脂肪產生的循環雌激素。AIs聯合GnRH-a治療圍絕經期子宮腺肌病，有效緩解子宮腺肌病引起的嚴重痛經癥狀，明顯縮小子宮及腺肌病灶體積[25]。隨機對照研究發現，無論子宮體積縮小或是癥狀緩解，來曲唑與戈舍瑞林效果類似[14]。

2.2 手術治療

子宮切除術：子宮切除術是目前治療子宮腺肌病的主要方法，適用于無生育要求、臨床癥狀重的難治性子宮腺肌病患者。腹腔鏡子宮切除術和陰式子宮切除術已經普遍應用，但采用開腹子宮切除術可減少異位病灶殘留。不過，子宮切除會產生一系列并發癥，包括周圍臟器損傷、出血過多、術后感染[26]及卵巢功能降低引起的圍絕經期癥狀(潮熱、易怒、焦慮、抑郁等)和繼發子宮內膜異位癥[27]。

子宮腺肌病病灶切除術：適用于年輕、要求保留生育功能的局限性子宮腺肌病患者，可有效改善癥狀、增加妊娠機率。術前應用GnRH-a治療3個月可減少病灶利于手術[22]，術后應用GnRH-a半年可降低痛經的復發率。腹腔鏡子宮腺肌病病灶切除術后妊娠可能發現子宮破裂、甚至死亡，對年輕有生育要求者應提高縫合技術，保證創面良好愈合。Osada等[28]報道的肌層折疊縫合可能起到加固子宮肌壁的作用，但手術創傷大，且手術復發率高。

子宮內膜切除術(transcervical resection of the endometrium，TCRE)：適用于無生育要求的患者，其機理在于切除了大部分子宮內膜及淺肌層內的子宮腺肌病病灶，使月經量減少甚至愛閉經。手術后痛經癥狀的緩解可能與局部內膜來源的前列腺素釋放減少有關。單用TCRE治療時，宮壁內的內膜腺體難以切除干凈，往往容易出現復發。TCRE術后聯合放置LNG-IUS可以有效減少TCRE術后宮腔黏連的發生，同時可有效防止單純放置LNG-IUS引起的淋漓出血[29]。

子宮動脈栓塞術(uterine arterial embolization，UAE)：適用于有典型臨床癥狀和體征如子宮明顯增大、月經量多、痛經明顯的患者。治療機制是通過栓塞子宮動脈，使子宮內的病灶壞死、吸收、萎縮，從而達到治療目的。多個研究表明短期內可以有效緩解月經過多和痛經[30]，但中長期療效不確切，多在2年內復發[31-33]。

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融治療： HIFU是一種新的非侵入性的熱消融技術，通過將較低強度超聲波從體外聚焦于體內的子宮異位內膜病灶，使靶區組織細胞變性壞死，從而達到減少月經量、緩解痛經的目的[34]。Zhou等[35]回顧性研究78例子宮腺肌病HIFU消融治療術后2年患者發現62例痛經癥狀得到明顯改善，總有效率89.9%，且癥狀持續緩解。HIFU消融治療的遠期療效及對生育功能的影響尚待進一步的多中心、大樣本臨床對照研究。

3 結語

探討子宮腺肌病的發病機制有助于臨床治療方案的改進。目前，子宮腺肌癥是臨床上的“頑癥”，子宮切除是唯一能根治該病的手段。隨著社會的進步及人們對生活質量要求的提高，找尋新的更有效的保留子宮的治療方法十分必要。近年來對子宮腺肌病治療的研究取得了許多可喜的成果，高強度聚焦超聲為臨床治療子宮腺肌病提供了一種新的治療手段，高強度聚焦超聲結合其它治療方法將為子宮腺肌癥的治療開拓新的途徑。

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