間歇性多西他賽聯(lián)合潑尼松治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌初步研究

周 浴，李云飛，張少峰，賈洪濤，甘 偉

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 十堰 442000)

前列腺癌是男性人群中最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)的發(fā)病率也呈明顯的上升趨勢(shì)，1993年前列腺癌發(fā)生率為1.71/10萬(wàn)人口，至2000年上升為4.55/10萬(wàn)人口[1]。早期前列腺癌可通過手術(shù)或放療治愈，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療是其主要方法，然而大多數(shù)患者起初都對(duì)內(nèi)分泌治療(去勢(shì))有效，但經(jīng)過中位時(shí)間14～30個(gè)月后，幾乎所有患者都將逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),一旦發(fā)展為CRPC，患者生存期一般限于20個(gè)月[2]。自2004年以來，CRPC的一線治療方案為每3周1次多西他賽(docetaxel)聯(lián)合潑尼松方案，但該方案目前尚無(wú)統(tǒng)一的化療周期，一般化療為10～12周期，或化療直到患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)被迫而中止，然而持續(xù)多西他賽化療可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積及增加藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。近年來有國(guó)外學(xué)者報(bào)道采用間歇性多西他賽治療CRPC其療效與持續(xù)性化療相當(dāng)，并可降低藥物不良反應(yīng)，從而提高患者生活質(zhì)量[4]。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析十堰市人民醫(yī)院自2008年2月至2011年12月收治的42例CRPC患者的病歷資料。根據(jù)不同治療方案分為間歇性化療組(20例)，中位年齡71(55～91)歲;持續(xù)性化療組(22例)，中位年齡70(57～87)歲，兩組均經(jīng)病理學(xué)診斷為“前列腺癌”并行內(nèi)分泌治療后血清總前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)下降至正常值范圍，內(nèi)分泌治療8～42個(gè)月(中位時(shí)間21個(gè)月)后進(jìn)入CRPC階段，42例患者PSA均再次升高，病情有進(jìn)展，出現(xiàn)骨痛，骨掃描、CT等影像學(xué)檢查提示病灶有擴(kuò)大。所有患者滿足以下條件：①?gòu)?fù)發(fā)治療前測(cè)血清睪酮達(dá)去勢(shì)水平(<1.7 nmol/L)；②連續(xù)3次間隔2周測(cè)得的PSA遞次上升；③停用抗雄激素藥物(氟他胺或比卡魯胺)至少4周。

1.2方法 間歇性化療組患者第1日靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～21日口服潑尼松5 mg,每日2次，21日為一個(gè)周期。當(dāng)血清PSA值下降>50%并伴隨穩(wěn)定影像學(xué)證據(jù)時(shí)給予患者化療休息期(停用多西他賽)，一旦出現(xiàn)PSA增高>25%或出現(xiàn)其他疾病進(jìn)展的證據(jù)時(shí)化療休息期中止，再次給予多西他賽化療，當(dāng)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)化療休息期不限[4]。持續(xù)性化療組患者持續(xù)接受相同劑量3周1次多西他賽及潑尼松，化療10個(gè)周期。

1.3療效及生活質(zhì)量評(píng)估 總體生存時(shí)間從患者化療第1日到任何原因死亡時(shí)間。PSA進(jìn)展定義為PSA升高程度大于或等于化療前基線水平的25%。PSA無(wú)進(jìn)展時(shí)間定義為從化療第1日到出現(xiàn)PSA進(jìn)展時(shí)間。生活質(zhì)量采用國(guó)際通用生活質(zhì)量量表(european organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire-C30)[5]對(duì)患者化療前后量化評(píng)分，化療前一日記錄患者基數(shù)值，化療后每月1次，持續(xù)1年，化療后生活質(zhì)量取其均值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組PSA無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間采用Kaplan and Meier分析，兩組差異采用Log-rank檢驗(yàn)，化療前后生活質(zhì)量評(píng)分采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1化療休息期 中位隨訪20個(gè)月(2～24個(gè)月)，間歇性化療組20例患者，其中18例患者進(jìn)入第一個(gè)化療休息期，其中位數(shù)為5.2(4～13)個(gè)月，另2例患者中1例對(duì)多西他賽過敏而停藥，另1例因多西他賽治療后PSA仍進(jìn)展，無(wú)效而中止。18例患者在第一次化療休息期后5例經(jīng)多西他賽3次化療后進(jìn)入第二次化療休息期，其中位數(shù)為3.6(1～8)個(gè)月，無(wú)患者進(jìn)入第三次化療休息期。

2.2PSA無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間 間歇性化療組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間9個(gè)月(3～24,95%CI:6.26～11.74)與持續(xù)性化療組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間10個(gè)月(2～24,95%CI:7.14～12.86)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.064，P=0.779)(圖1)。

圖1 Kaplan and Meier分析兩組PSA無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間

2.3總生存時(shí)間 間歇性化療組中位生存時(shí)間20個(gè)月(8～30,95%CI17.33～22.67)與持續(xù)性化療組中位生存時(shí)間23個(gè)月(7～32,95%CI17.74～28.26)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.078，P=0.640)(圖2)。

圖2 Kaplan and Meier分析兩組總生存時(shí)間

2.4生活質(zhì)量 間歇性化療組患者化療后顯著改善總體健康狀態(tài)、疲勞及體力活動(dòng)，治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，持續(xù)性化療組患者化療后顯著增加了消化道反應(yīng)及疲勞評(píng)分，治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組CRPC患者生活質(zhì)量評(píng)分的比較

CRPC：去勢(shì)抵抗性前列腺癌；評(píng)分越少，生活質(zhì)量越高；*評(píng)分越多，生活質(zhì)量越好

3 討 論

CRPC是指前列腺癌患者在持續(xù)性去勢(shì)睪酮水平狀態(tài)下,病變?nèi)匀贿M(jìn)展的前列腺癌。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:①睪酮達(dá)到去勢(shì)水平<1.7 nmol/L；②間隔2周連續(xù)3次血清PSA值升高，較基礎(chǔ)值升高>50%；③二線內(nèi)分泌治療期間PSA進(jìn)展；④骨軟骨組織轉(zhuǎn)移病變有進(jìn)展。自從2004年兩項(xiàng)大的三期臨床試驗(yàn)TAX327和SWOG 9916證實(shí)每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松治療能顯著提高患者生存期[6-7]，因而每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松方案成為CRPC一線化療方案，但是該方案化療周期或循環(huán)次數(shù)至今尚未確立，目前標(biāo)準(zhǔn)的化療周期為10～12個(gè)循環(huán)或化療直到患者出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)，多西他賽循環(huán)次數(shù)越多，且易在體內(nèi)蓄積發(fā)生毒性反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括抑制骨髓造血系統(tǒng)、消化道反應(yīng)(惡心及嘔吐)、液體潴留和血管性水腫、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、心律失常等[8-9]。CRPC患者一般為老年患者，體內(nèi)臟器對(duì)藥物代謝及清除功能差，更易發(fā)生多西他賽毒性反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此，在治療CRPC時(shí)需權(quán)衡疾病的控制和生活質(zhì)量?jī)煞矫媲闆r。繼間歇性內(nèi)分泌策略治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌得到臨床推廣應(yīng)用后，近年來由Beer等[4]首先提出間歇性多西他賽治療CRPC患者，與持續(xù)性化療相比，療效相當(dāng)，并能降低化療相關(guān)不良反應(yīng)，達(dá)到提高生活質(zhì)量目的，由于此研究無(wú)對(duì)照組，采用的不是目前一線化療方案，因而，間歇性三周多西他賽方案臨床應(yīng)用有待于進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)間歇性多西他賽方案在中位PSA時(shí)間及中位生存期與持續(xù)性多西他賽差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示采用間歇性多西他賽方案治療CRPC與持續(xù)性方案對(duì)疾病的控制或療效是相當(dāng)?shù)摹ｉg歇性方案化療后患者總體健康水平及疲勞方面較化療前有明顯改善，而持續(xù)性化療后顯著增加患者疲勞及消化道反應(yīng)，顯著降低了患者生活質(zhì)量，分析其原因：一方面可能與間歇性方案能達(dá)到與持續(xù)性方案相當(dāng)?shù)寞熜В硪环矫骈g歇性方案允許患者有多西他賽休息期，間歇性化療組20例患者有90%(18/20)≥4個(gè)月的化療休息期，相反在持續(xù)性化療組患者無(wú)化療休息期顯著增加多西他賽治療相關(guān)的不良反應(yīng)，從本研究來看尤以消化道反應(yīng)和疲勞明顯，因此建議在化療期間使用胃黏膜保護(hù)劑、止吐藥物及適當(dāng)體力活動(dòng)對(duì)抗其不良反應(yīng)。無(wú)論如何，間歇性化療組中位第一次化療休息期5.2個(gè)月高于Beer等[4]的研究(4個(gè)月)，其原因可能有：①多西他賽方案不同，Beer等采用每周1次的多西他賽聯(lián)合骨化三醇，而本研究采用每3周1次多西他賽方案聯(lián)合潑尼松方案，在前列腺癌化療具有里程碑意義的TAX327研究已證實(shí)，每3周1次多西他賽聯(lián)合潑尼松優(yōu)于每周1次方案。②多西他賽聯(lián)合藥物不同，Beer等[4]采用聯(lián)合骨化三醇，本研究聯(lián)合潑尼松，糖皮質(zhì)激素不但有緩解CRPC臨床癥狀，還有抑制腎上腺合成雄激素作用[10]，從而阻斷CRPC雄激素及其受體通路，減緩疾病進(jìn)展。③不同患者個(gè)體差異造成。

綜上所述，本研究初步提示間歇性每3周多西他賽聯(lián)合潑尼松治療CRPC是有效的，并能提高患者生活質(zhì)量，尤其適合患者年齡較大、不能耐受持續(xù)性多西他賽方案患者，本研究需大樣本前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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