IL-21基因多態性與SLE易患性關系的Meta分析

周英霞,趙福濤

(上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院風濕免疫科，上海 201999)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一類自身免疫性疾病,疾病的發生可能是由遺傳因素與環境因素復雜的交互作用導致[1]。遺傳易患性在SLE發生中起重要作用[2]。基因多態性可以作為一個強有力的預測工具來評估健康人患SLE的風險[2-3]。多項研究顯示，白細胞介素(interleukin,IL)21啟動子區域多態性與哮喘、風濕性關節炎、炎癥性腸病等炎癥性疾病有關[4]。其中IL-21基因多態性rs907715與SLE的發生密切相關[5]。然而，由于這些研究主要是以小樣本資料進行的研究，結果存在較大的差異[6-7]。本研究擬用Meta分析方法，綜合目前有關該基因的研究結果，進一步評估IL-21基因rs907715位點多態性與SLE的關系。

1 資料與方法

1.1搜索符合的研究 檢索中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、PubMed、Embase和Web of Knowledge數據庫，檢索時間為1997年1月至2013年12月。

1.2納入標準 納入文獻必須符合以下標準：①評價rs907715(G>A)多態性與SLE的風險之間的關聯；②病例對照研究；③提供詳細公布的數據為95%的置信區間(CI)估計的比值比(OR)；④SLE的診斷基于1997年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準中至少符合四個標準。

1.3統計學方法 應用Stata 11.0軟件進行統計學分析。對于同一研究中包括的不同種族，本研究分別提取數據。采用基因計數方法對每篇文獻中的IL-21多態性基因的頻率進行計算，用χ2檢驗分析對照組的H-W(Hardy-Weinberg)平衡。計算各研究等位基因及基因型頻率的OR值及95%CI。采用Q值統計量檢驗法對各文獻結果進行異質性檢驗，根據Ph值的結果進行判斷，Ph值以0.10為界，P≥0.1為異質性不顯著，P<0.10為異質性顯著，當Ph≥0.1時選擇固定效應模型分析，Ph<0.10時按照隨機效應模型進行分析。各研究的效應進行加權合并，估計綜合效應(合并OR值)及其95%CI。采用Egger線性回歸檢驗來分析發表偏倚情況。

2 結 果

2.1納入研究的基本特征 初步檢索到30篇可能相關文獻，通過閱讀標題和摘要排除了15篇文獻。由于不符合納入標準本研究排除了11項研究[9項病例對照報告；2項不是針對rs907715(G>A)多態性]。共有4篇研究納入Meta分析(同一研究中包括的不同種族，本研究分別提取數據)，包括7802例SLE病例和7907例健康對照[6-9]。所有研究特征見表1。所有納入研究的對照組數據滿足H-W平衡。

2.2IL-21 rs907715位點多態性與SLE關系的Meta分析 對IL-21基因rs907715位點總體研究的Meta分析結果見表2。等位基因G與A相比、AA與GG相比、GA與GG相比、AA+AG與GG相比、AA與GA+GG相比各研究間均無異質性，所以采用固定效應模型分析。發現A等位基因對SLE有保護效應(OR=0.868,95%CI0.828～0.919)。此外，還觀察到同樣結果在純合子模型(AA vs GG,OR=0.740,95%CI0.628～0.871)、雜合子模型(GA vs GG,OR=0.838,95%CI0.753～0.970)、隱性模型(AA vs AG+GG,OR=0.830,95%CI0.721～0.954)和顯性模型(AG+AA vs GG,OR=0.818,95%CI0.726～0.922)，提示A等位基因對SLE有保護效應。Egger檢驗t=-0.27,P=0.799，各研究數據不存在發表偏倚。

表1 納入本研究的4篇病例對照研究文獻基本情況

表2 SLE組與健康對照組rs907715等位基因分布頻率的Meta分析結果

*與GG比較

3 討 論

IL-21是一種主要由CD4+T細胞分泌的細胞因子，它影響體內多種免疫細胞的穩態[10]，包括影響CD4+T細胞的分化和功能，促進B細胞的分化和增殖，增強CD8+T細胞和自然殺傷細胞的細胞毒作用以及抑制調節性T細胞的產生，從而引起免疫亢進，促進SLE的發生、發展[5,11]。SLE患者的血清中也發現其IL-21的水平高于對照組，并且IL-21與SLE活動性指數呈正相關[11]。因此，IL-21在炎癥和免疫反應中的多種功能，提示其在SLE中起很重要的作用。而rs907715多態性表明IL-21的基因多態性影響的SLE的發生。然而,不同的研究所得結果存在一定一致性,但不盡相同[6-7]。

Meta分析能夠通過科學、系統的方法,將研究目的相同的多個研究結果進行定量合并分析和綜合評價,以提高統計檢驗功效,解決研究結果不一致的問題,使研究結論更全面可靠[12]。為此本研究用Meta分析方法評估IL-21基因多態性rs907715對SLE發病的影響。總共15 709項病例納入了Meta分析，發現攜帶等位基因A個體的SLE的發病率明顯下降。其中在純合子模型中(AA比GG)，顯示發病風險率下降最明顯(OR=0.740，95%CI0.628～0.871)。

總之,經Meta分析認為rs907715 A等位基因是SLE患病的保護基因,在各類人群中的保護作用均有顯著性。本研究利用Stata軟件的綜合分析功能,合并國內外各研究機構的報道,克服了單個研究樣本量小的局限性,得出rs907715基因多態性與SLE之間關系的結論,為進一步研究提供了科學依據。為了達到更確切的結論，還需要開展多中心、大樣本、同質性的病例對照研究。

[1] Guerra SG,Vyse TJ,Cunninghame GD.The genetics of lupus:a functional perspective[J].Arthritis Res Ther,2012,14(3):211.

[2] Sestak AL,Furnrohr BG,Harley JB,etal.The genetics of systemic lupus erythematosus and implications for targeted therapy[J].Ann Rheum Dis,2011,70 Suppl 1:37-43.

[3] Connolly JJ,Hakonarson H.Role of cytokines in systemic lupus erythematosus:recent progress from GWAS and sequencing[J].J Biomed Biotechnol,2012,2012:798924.

[4] Maiti A K,Kim-Howard X,Viswanathan P,etal.Confirmation of an association between rs6822844 at the Il2-Il21 region and multiple autoimmune diseases:evidence of a general susceptibility locus[J].Arthritis Rheum,2010,62(2):323-329.

[5] Li J,Pan H F,Cen H,etal.Interleukin-21 as a potential therapeutic target for systemic lupus erythematosus[J].Mol Biol Rep,2011,38(6):4077-4081.

[6] Sawalha AH,Kaufman KM,Kelly JA,etal.Genetic association of interleukin-21 polymorphisms with systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis,2008,67(4):458-461.

[7] Ding L,Wang S,Chen GM,etal.A single nucleotide polymorphism of IL-21 gene is associated with systemic lupus erythematosus in a Chinese population[J].Inflammation,2012,35(6):1781-1785.

[8] Hughes T,Kim-Howard X,Kelly JA,etal.Fine-mapping and transethnic genotyping establish IL2/IL21 genetic association with lupus and localize this genetic effect to IL21[J].Arthritis Rheum,2011,63(6):1689-1697.

[9] Leng RX,Wang W,Cen H,etal.Gene-gene and gene-sex epistatic interactions of MiR146a,IRF5,IKZF1,ETS1 and IL21 in systemic lupus erythematosus[J].PLoS One,2012,7(12):e51090.

[10] Ohl K,Tenbrock K.Inflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus[J].J Biomed Biotechnol,2011,2011:432595.

[11] Sarra M,Franze E,Pallone F,etal.Targeting interleukin-21 in inflammatory diseases[J].Expert Opin Ther Targets,2011,15(6):695-702.

[12] Knobloch K,Yoon U,Vogt PM.Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA) statement and publication bias[J].J Craniomaxillofac Surg,2011,39(2):91-92.