神經營養藥物對早產兒腦損傷的療效分析

安素芬，習偉然

(河北省新樂市醫院 1兒科， 2內分泌科，河北 新樂 050700)

隨著我國圍生醫學的發展，新生兒急救水平不斷提高，早產兒特別是低體質量兒存活率也明顯提高。由于早產兒中樞神經系統尚未發育成熟，約有35%的患兒會發生腦損傷，主要病理改變為腦室周圍-腦室內出血(periventricular-intraventricular hemorrhages，PVH-IVH)和腦室周圍的白質軟化(heriventricular leukomalacia，PVL)，如果不能有效治療，可能會導致患兒出現腦癱、視聽以及認知障礙，嚴重者可引起患兒死亡[1]。隨著對新生兒腦損傷發病機制研究的不斷深入，神經營養藥物越來越廣泛地應用于早產兒腦損傷的治療[2]。本研究旨在探討神經節苷脂對早產兒腦損傷的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年2月至2012年2月在新樂市醫院兒科住院治療的早產腦損傷患兒84例，診斷標準參照中華醫學會制訂的早產兒、PVH-IVH 以及 PVL 的診斷及分級標準[3]，將Ⅰ～Ⅱ級PVH-IVH 及PVL定為輕度腦損傷，Ⅲ～Ⅳ級定為重度腦損傷。所有患兒胎齡<36周，出生時體質量<2500 g，并排除宮內感染、先天性疾病及遺傳代謝性疾病者。按照隨機數字表法將患兒分為兩組：單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組42例，男23例、女19例，胎齡(32.1±2.4)周，體質量(1708.6±411.9) g，出生時輕度窒息27例、重度窒息15例，輕度腦損傷28例、重度腦損傷14例；腦活素治療組42例，男20例、女22例，胎齡(31.9±2.4)周，體質量(1713.8±407.6) g，出生時輕度窒息24例、重度窒息18例，輕度腦損傷25例、重度腦損傷17例。兩組患兒在性別、胎齡、體質量等方面具有可比性。本研究均取得患兒家屬的知情同意，并簽署知情同意書。

1.2治療方法 兩組患兒均給予氧氣吸入、控制感染、糾正電解質及酸堿平衡紊亂、改善腦水腫等常規治療，單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組在常規治療的基礎上于出生后第3日開始應用單唾液酸四己糖神經節苷脂(商品名：賽典，北京賽生藥業公司生產，國藥準字：H20093980)治療，每次20 mg，將其加入10%的葡萄糖注射液中靜脈滴注，每日1次；腦活素治療組在常規治療的基礎上于出生后第3日開始應用腦活素(奧地利依比威大藥廠生產，注冊證號：X20010418)治療，每次2 mL，將其加入10%的葡萄糖注射液中靜脈滴注，每日1次。兩組患兒均以10 d為一個療程，療程之間休息20 d，共應用3個療程。

1.3觀察指標 比較兩組患兒在糾正胎齡40周時呼吸暫停的發生率，并對所有患兒進行新生兒行為神經測定(neonatal behavioral neurological assessments，NBNA)[4]，測定由專人在室溫24～26 ℃的安靜環境下進行，測定內容包括行為能力、肌張力、原始反射以及一般狀況等共20個項目，每項根據患兒功能狀況分為0～2分，滿分為40分，NBNA評分<35分為異常。根據首都兒科研究所編制的《0～6歲小兒神經心理發育檢查表》在患兒糾正胎齡3個月和6個月時評估發育商(development quotient，DQ)[5]。在患兒糾正胎齡3個月時行顱腦CT檢查，并再次進行NBNA測定。

1.4療效評價標準 根據糾正胎齡3個月時NBNA評分和顱腦CT表現評價療效。治愈： NBNA評分>35分，顱腦CT正常，無腦積水和腦萎縮；好轉：NBNA評分>35分，顱腦CT示少量積水，無腦萎縮；未愈：NBNA評分<35分，顱腦CT示腦萎縮。有效率=(治愈例數+好轉例數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組早產腦損傷患兒治療后呼吸暫停發生率、NBNA評分以及DQ值的比較 單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組患兒在糾正胎齡40周時有7例(16.67%)發生呼吸暫停、腦活素治療組有19例(45.24%)，腦活素治療組患兒呼吸暫停發生率顯著高于單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組(χ2=8.021，P<0.05)；單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組糾正胎齡40周時NBNA評分顯著優于腦活素治療組，單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組患兒糾正胎齡3個月和6個月時DQ值均顯著高于腦活素治療組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組早產腦損傷患兒NBNA評分及DQ值的比較

2.2兩組早產腦損傷患兒治療后療效的比較 糾正胎齡3個月時單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組的療效顯著優于腦活素治療組(Z=7.806，P<0.05)(表2)。

表1 兩組早產腦損傷患兒治療后臨床療效的比較 [例(%)]

3 討 論

由于肺表面活性物質以及皮質激素在產前的推廣應用以及新生兒重癥監護技術的長足發展，我國早產兒的存活率有了顯著提高，但早產兒腦損傷的發病率也隨之提高，其導致的神經精神方面的問題也逐漸引起兒科學者的重視。國內學者研究證實，胎齡小、圍生期窒息、缺氧以及感染與早產兒腦損傷的發病密切相關[6]。腦損傷累及的區域和范圍取決于患兒腦發育成熟度、損傷嚴重程度以及損傷持續時間。早產兒腦損傷主要表現為PVH-IVH以及PVL，尤其是PVH-IVH。我國早產兒發病率為50%～60%，顯著高于多數歐美國家[7]，早期明確診斷并采取積極有效的治療措施對于早產兒腦損傷特別是PVH-IVH具有重要意義。早產兒腦損傷診斷主要依據患兒病史、臨床癥狀和體征以及影像學檢查，目前尚缺乏特效的治療方法。

神經節苷脂為神經生長因子的前體增強劑，其廣泛存在于哺乳動物的細胞膜中，尤其是在中樞神經系統的細胞膜中有較高的含量，以腦灰質中的含量最高。神經節苷脂的分子中含有糖基和唾液酸，因此可溶解于水，同時鞘氨醇和脂肪酸也是神經節苷脂的組成部分，還可溶解于脂類物質[8]。外源性神經節苷脂能夠透過血腦屏障進入中樞神經系統并整合到神經細胞膜內，對發育中正常的神經元可起到營養作用，對于受損傷的神經元和神經纖維可起到修復作用。外源性神經節苷脂可能通過以下途徑發揮作用：①在腦損傷早期，外源性神經節苷脂可增強細胞內線粒體三羧酸循環功能，使腺苷三磷酸的合成量增多，從而對神經細胞膜的結構和功能起到保護作用；②神經節苷脂通過減少細胞膜的Ca2+內流，緩解Ca2+超載對神經元的損傷，減輕腦水腫；③神經節苷脂通過減少氧自由基的形成而保護線粒體的膜結構，從而改善線粒體的呼吸功能；④通過調節神經遞質的功能，提高神經傳導速度；⑤在早產兒腦損傷早期促進損傷神經的修復，后期促進神經細胞再生；⑥調節凋亡基因，抑制細胞凋亡。

本研究結果顯示，單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組呼吸暫停發生率顯著低于腦活素治療組(P<0.05)，糾正胎齡3個月和6個月時DQ測定值顯著高于腦活素治療組(P<0.05)，提示神經節苷脂對早產腦損傷患兒神經系統的發育具有遠期影響。單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組糾正胎齡40周時NBNA評分顯著高于腦活素治療組(P<0.05)，提示神經節苷脂可營養神經細胞，修復損傷的中樞神經系統，對早產腦損傷患兒具有確切的臨床療效。本研究結果還顯示，腦活素治療組的療效較單唾液酸四己糖神經節苷脂治療組差，分析其原因如下：腦活素盡管也是神經營養藥物，并能夠通過血腦屏障進入神經細胞發揮神經保護作用，但它與神經節苷脂相比不能較好地對抗Ca2+內流，不具備穩定細胞膜的作用[7]。

綜上所述，神經節苷脂能夠促進損傷神經的修復和神經細胞再生，對早產腦損傷患兒的療效確切，對于患兒早期恢復，改善預后具有重要意義。神經節苷脂作為神經營養藥物還需進一步增加樣本量，并進行多中心研究，以進一步證明其臨床療效。

[1] 亢相逢,李志潔,王藝,等.神經營養藥物治療早產兒腦損傷的臨床療效[J].中國實用神經疾病雜志,2013,16(1):60-61.

[2] 夏世文.神經營養藥物在新生兒腦損傷治療的基礎與臨床研究[J].兒科藥學雜志,2011,17(5):1-4.

[3] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組 《中華兒科雜志》編輯委員會.早產兒腦室周圍-腦室內出血與腦室周圍白質軟化的診斷建議[J].中華兒科雜志,2007,45(1):34-36.

[4] 早期干預降低早產兒腦性癱瘓發生率研究協作組.降低早產兒腦性癱瘓發生率的臨床研究[J].中華兒科雜志,2005,43(4):244-247.

[5] 李宇陽,李玖軍.促紅細胞生成素對早產兒腦損傷神經行為的影響[J].中國小兒急救醫學,2011,18(1):47-49.

[6] 田鸞英.早產兒腦損傷的患病率和危險因素[J].實用兒科臨床雜志,2011,26(2):128-130.

[7] 李文,孫正蕓.神經節苷脂和腦活素治療早產兒腦室周圍白質軟化的療效觀察[J].臨床兒科雜志,2010,28(2):187-189.

[8] 張心彥.神經節苷脂治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2012,15(12):32-34.