小檗堿抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

張 娟(綜述)，李東霞(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，呼和浩特 010050)

小檗堿俗稱黃連素，是從毛莨科黃連根狀莖中提取的一種季胺類化合物，屬于異喹啉生物堿，小檗堿具有多種藥理作用，最初作為清熱解毒藥和抗菌藥物應(yīng)用于臨床治療胃腸道疾病，其療效和安全性均得到普遍認(rèn)可，小檗堿還有降血糖、降血脂、抗心力衰竭、抗消化性潰瘍等藥理作用。近年來(lái)隨著對(duì)小檗堿藥效作用的深入研究，其抗腫瘤作用成為研究的熱點(diǎn)。小檗堿抗腫瘤活性的研究主要采用體外實(shí)驗(yàn)，小檗堿在非毒性劑量下即可抑制多種腫瘤細(xì)胞，并呈時(shí)間和劑量依賴性，在體內(nèi)應(yīng)用時(shí)，由于小檗堿難以被細(xì)胞吸收、攝取，其效果遠(yuǎn)不如體外顯著。

1 小檗堿在腫瘤中的作用

1.1抑制多種致癌物質(zhì) 小檗堿能夠保護(hù)機(jī)體免受化學(xué)致癌物的損傷，臨床常用其鹽酸鹽(分子式:C20H18NO4Cl,圖1)[1]。

圖1 鹽酸小檗堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其分子質(zhì)量

Anis等[2]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可劑量依賴性地抑制20-甲基膽蒽和亞硝基胍所誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生，F(xiàn)eng等[3]研究表明，小檗堿可以保護(hù)由四氯化碳引起的肝損傷，Nishino等[4]研究證明，小檗堿可以抑制12-0-十四烷酰佛波醋酸酯-13、殺魚(yú)菌素、二甲苯蒽對(duì)鼠皮膚腫瘤的誘導(dǎo)作用。

1.2抑制N-乙?；D(zhuǎn)移酶活性 N-乙?；D(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase,NAT)廣泛存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞液中，能利用乙酰輔酶A提供的乙酰基使芳香胺類化合物產(chǎn)生致癌作用。NAT有兩種同工酶NAT1和NAT2。小檗堿抑制NAT2降低機(jī)體對(duì)環(huán)境中的致變劑、化學(xué)致癌劑的易患性。Wang等[5]研究表明，小檗堿以濃度依賴性非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制人類惡性星形細(xì)胞瘤和腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞NAT活性、信使RNA NAT水平及2-氨基芴-DNA復(fù)合物形成。Lin等[6]報(bào)道，小檗堿能抑制人白血病細(xì)胞信使RNA NAT和NAT蛋白的表達(dá)。

2 小檗堿對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制

2.1小檗堿影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期 細(xì)胞周期分為靜止期(G0)、DNA合成前期(G1)、DNA合成期(S)、有絲分裂前期(G2)、有絲分裂期(M),細(xì)胞在連續(xù)增殖過(guò)程中需要經(jīng)過(guò)一些重要檢測(cè)點(diǎn)，其中以G1/S和G2/M最為重要。細(xì)胞周期素、細(xì)胞周期素依賴激酶、細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶抑制因子是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的中心。多項(xiàng)研究結(jié)果提示，小檗堿能阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，可能與影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，如p21、細(xì)胞周期素依賴性激酶2、細(xì)胞周期素依賴性激酶4、細(xì)胞周期素D1和細(xì)胞周期素E等[1,7-9]；但也有研究表明，小檗堿通過(guò)影響p21蛋白表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞于G2/M期[10]。因此,小檗堿對(duì)不同細(xì)胞系細(xì)胞周期的影響亦不同。

2.2抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成 DNA和蛋白質(zhì)是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。細(xì)胞周期阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，抑制DNA合成[1,7-9]。同時(shí)電泳遷移率變動(dòng)分析的研究表明，在轉(zhuǎn)錄起始過(guò)程中，小檗堿能抑制TATA盒子和TBP結(jié)合，從而阻滯轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行，進(jìn)而抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成[11]。

3 小檗堿可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

3.1線粒體/胱天蛋白酶(caspase)途徑誘導(dǎo)凋亡 線粒體不僅是細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、整合、放大的中繼站，還可以作為凋亡信號(hào)的作用靶點(diǎn)。研究表明，小檗堿能誘導(dǎo)線粒體跨膜電位(Δψm)下降，線粒體膜通透性增大，激活大量核酸酶、蛋白酶的同時(shí)凋亡誘導(dǎo)因子和細(xì)胞色素C也被釋放到細(xì)胞質(zhì)，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。caspase-3是caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵的效應(yīng)酶。小檗堿能通過(guò)誘導(dǎo)Δψm下降激活caspase-3，使細(xì)胞選擇壞死通路[1,7,10]。小檗堿誘導(dǎo)急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，核因子κB參與了小檗堿誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，推測(cè)小檗堿誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡可能是通過(guò)非線粒體依賴途徑實(shí)現(xiàn)的，與常用化療藥物柔紅霉素作用不同[12]。

3.2通過(guò)凋亡基因和凋亡抑制基因誘導(dǎo)凋亡 凋亡的發(fā)生與凋亡相關(guān)基因表達(dá)增強(qiáng)和抗凋亡相關(guān)基因表達(dá)減弱有關(guān)。近年來(lái)，Bcl-2家族成為研究熱點(diǎn)，Bcl-2和Bax分別是Bcl-2家族中最有代表性的抑制凋亡和促進(jìn)凋亡蛋白，Bcl-2/Bax比值決定細(xì)胞是否進(jìn)入凋亡狀態(tài)，在腫瘤細(xì)胞凋亡調(diào)控中具有重要的作用[7,10]。存活蛋白具有抑制凋亡、調(diào)節(jié)分化的雙向作用，相關(guān)研究表明小檗堿能通過(guò)存活蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10,13]。

3.3通過(guò)炎性因子誘導(dǎo)凋亡 炎性微環(huán)境在多種腫瘤進(jìn)展、血管生成、侵襲和凋亡中發(fā)揮重要作用。在腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子中，腫瘤壞死因子α被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，小檗堿可協(xié)同腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，其分子機(jī)制可能涉及抑制核因子κB/p65的表達(dá)和caspase-3、caspase-8的剪切活化[14]。以往認(rèn)為巨噬細(xì)胞能直接殺傷腫瘤細(xì)胞,或通過(guò)抗原呈遞誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答間接清除腫瘤細(xì)胞。腫瘤微環(huán)境內(nèi)的巨噬細(xì)胞可分化為功能不同的兩類，即M1和M2型。M2型巨噬細(xì)胞又稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，不但沒(méi)有抗腫瘤作用，反而參與了腫瘤的增殖、凋亡、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等過(guò)程。研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖,小檗堿對(duì)體外共培養(yǎng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞有抑制作用；小檗堿通過(guò)干預(yù)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞形成而發(fā)揮抗腫瘤作用，并提示抗炎可能成為預(yù)防和治療腫瘤的新途徑[15-16]。

3.4通過(guò)斷裂DNA誘導(dǎo)凋亡 聚腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)核糖聚合酶是真核細(xì)胞(除酵母外)生物體內(nèi)一類重要的DNA損傷修復(fù)酶家族，有DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、端粒長(zhǎng)度調(diào)節(jié)等作用。聚ADP核糖聚合酶在各種生物效應(yīng)引起的DNA斷裂的活化下，產(chǎn)生聚ADP核糖合成活性與聚ADP核糖轉(zhuǎn)移活性，將ADP核糖單位轉(zhuǎn)移至某些氨基酸殘基上，對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行修飾，繼而產(chǎn)生各種不同的生物學(xué)效應(yīng)。聚ADP核糖聚合酶高表達(dá)是由于凋亡過(guò)程中出現(xiàn)DNA的損傷誘發(fā)的，小檗堿能激活聚ADP核糖聚合酶誘導(dǎo)皮膚鱗癌A431細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[7,10]。

3.5通過(guò)環(huán)加氧酶誘導(dǎo)凋亡 環(huán)加氧酶是花生四烯酸代謝過(guò)程中的限速酶，有兩種異構(gòu)體：環(huán)加氧酶1和環(huán)加氧酶2，環(huán)加氧酶1在正常組織及癌組織中表達(dá)水平基本相似，環(huán)加氧酶2在正常組織中極少表達(dá)，而在各種癌組織中升高，同時(shí)癌組織中前列腺素E2水平亦升高，因此認(rèn)為環(huán)加氧酶2增多及其誘導(dǎo)的前列腺素E2增多與結(jié)腸癌等腫瘤發(fā)病有關(guān)[9,17]。激活蛋白1是一種原癌基因，主要由c-Jun和c-Fos組成，可編碼轉(zhuǎn)錄因子，引起下游基因(如環(huán)加氧酶2)的連鎖反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞增生和腫瘤進(jìn)展發(fā)揮重要作用。陸寧等[18]對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可能通過(guò)下調(diào)激活蛋白1表達(dá)，進(jìn)而使環(huán)加氧酶2表達(dá)降低。環(huán)加氧酶2可引發(fā)前列腺素E2及其受體參與的非黑色素性皮膚癌的發(fā)生和發(fā)展[19]。小檗堿能否阻滯環(huán)加氧酶2參與皮膚惡性腫瘤發(fā)生有待進(jìn)一步研究。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

誘導(dǎo)分化治療避免了一般化療藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞的“雙刃劍”殺傷作用，成為一種替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)化療的新方法。小檗堿1～8 mg/L對(duì)人白血病細(xì)胞具有較顯著的誘導(dǎo)分化作用，隨著細(xì)胞的分化，其增殖能力亦隨之下降[20]；小檗堿可通過(guò)p38絲裂原激活蛋白激酶途徑激活成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[21]。鑒于小檗堿在抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)能誘導(dǎo)惡性細(xì)胞分化而毒性卻很小，因此誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化將成為腫瘤治療的一條新思路。

5 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)是患者死亡的主要原因。腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，其中基膜的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵步驟。

5.1抑制腫瘤血管形成 在腫瘤血管生成過(guò)程中，受血管生成刺激因子的作用，內(nèi)皮細(xì)胞增殖速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于凋亡速率，導(dǎo)致腫瘤新生血管的形成。新生血管為腫瘤生長(zhǎng)提供充分營(yíng)養(yǎng)，也為腫瘤轉(zhuǎn)移提供有利條件。相關(guān)研究表明，小檗堿能明顯抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和活化人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并使活化人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，從而抑制活化人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤新生血管的形成[9]；小檗堿可通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管形成[22]。

5.2阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及胞外基質(zhì)之間的黏附與解離是通過(guò)細(xì)胞黏附分子的介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。CD44v6是廣泛分布在細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，屬細(xì)胞黏附分子，它的高表達(dá)與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。小檗堿作用于人胃癌MGC-803細(xì)胞呈濃度依賴性的降低其CD44v6的表達(dá)，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[23]。細(xì)胞絨毛蛋白為膜-細(xì)胞骨架連接蛋白，活化的細(xì)胞絨毛蛋白參與調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白調(diào)控的多種生物學(xué)功能，而細(xì)胞絨毛蛋白的過(guò)表達(dá)能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Huang等[24]通過(guò)小檗堿作用于鼻咽癌細(xì)胞系5-8F的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能通過(guò)抑制磷酸化細(xì)胞絨毛蛋白的表達(dá)及細(xì)胞偽足形成發(fā)揮作用?；|(zhì)金屬蛋白酶可以降解細(xì)胞外基質(zhì)骨架從而實(shí)現(xiàn)血管侵入腫瘤組織，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能抑制乳腺癌細(xì)胞蛋白激酶C-α通路中基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)。

5.3抗惡病質(zhì) 惡病質(zhì)的發(fā)生是多種調(diào)節(jié)物質(zhì)失衡所致，主要是細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素6是由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌而來(lái)，可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體，也可以直接或間接增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的殺瘤活性，產(chǎn)生抗瘤效應(yīng)。然而，白細(xì)胞介素6分泌過(guò)多也可能導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生惡液質(zhì)。Iizuka等[26-27]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可顯著改善腫瘤患者的惡病質(zhì)癥狀，并且這種作用與小檗堿下調(diào)腫瘤產(chǎn)生白細(xì)胞介素6的能力有關(guān)。

6 小檗堿輔助其他藥物和放療對(duì)腫瘤的作用

小檗堿不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的殺傷作用，還可通過(guò)增強(qiáng)其他途徑殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，如關(guān)于小檗堿協(xié)同抗腫瘤作用的研究表明，小檗堿可調(diào)節(jié)胃腸道腫瘤對(duì)紫杉醇的反應(yīng)，增強(qiáng)三氧化二砷誘導(dǎo)的人成神經(jīng)細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞系的凋亡，治療對(duì)柔紅霉素耐藥的白血病或者與柔紅霉素聯(lián)合治療白血病[12,28-29]；對(duì)于放療敏感性影響的研究表明，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和MCF-7對(duì)放療增敏性的機(jī)制可能與上調(diào)Bax和caspase-3，下調(diào)Bcl-2引起細(xì)胞周期阻滯等有關(guān)，而增強(qiáng)鼻咽癌放療敏感性與下調(diào)同源重組修復(fù)蛋白R(shí)AD51的表達(dá)有關(guān)[30-31]。

7 展 望

小檗堿可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，但目前有關(guān)小檗堿的抗腫瘤的研究主要采用體外實(shí)驗(yàn)，而體外實(shí)驗(yàn)條件的局限性以及腫瘤細(xì)胞株的生物學(xué)特性與體內(nèi)腫瘤存在差異，因而進(jìn)一步觀察其對(duì)相應(yīng)疾病模型的效應(yīng)并最終走向臨床將成為其今后的研究重點(diǎn)。目前有眾多關(guān)于小檗堿抗腫瘤作用的研究，但其抗腫瘤作用的確切機(jī)制及具體通路仍不明確，有待于進(jìn)一步探討。小檗堿具有廉價(jià)低毒等特點(diǎn)，在充分發(fā)揮傳統(tǒng)中藥抗腫瘤作用方面的獨(dú)特效用，為臨床治療腫瘤提供新思路。

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