早期宮頸癌術(shù)前新輔助化療研究進(jìn)展

余 輝(綜述)，吳 楠(審校)

(北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100700)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，在國(guó)際上其患病率及病死率均居高不下，鄭榮壽等[1]統(tǒng)計(jì)我國(guó)2008年腫瘤登記地區(qū)前10位惡性腫瘤發(fā)病情況中，宮頸癌發(fā)病率為12.24/10萬(wàn)，構(gòu)成比為4.58%，在生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤中仍位居第一位。在對(duì)宮頸癌治療方法的不斷改進(jìn)與探索過(guò)程中，新輔助化療逐漸引起廣泛關(guān)注。宮頸癌新輔助化療是20世紀(jì)80年代提出的新概念。其主要用于宮頸癌ⅠB2～ⅣA期的術(shù)前化療。其主要目的為降低宮頸癌的病理分期，或者對(duì)腫瘤細(xì)胞起到減滅作用，縮小病灶，以此為患者提供較好的手術(shù)時(shí)機(jī)。這改變了以往“化療對(duì)宮頸癌無(wú)效”的觀點(diǎn)，宮頸癌的治療模式也由過(guò)去的“放療為主，早期手術(shù)，化療無(wú)效”轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳皩?duì)中、青年患者實(shí)行“首選手術(shù)，術(shù)前化療，保留功能”的模式。

1 新輔助化療的用藥及方案

1.1新輔助化療的用藥 目前，新輔助化療的主要用藥有順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、博來(lái)霉素、絲裂霉素、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、吉西他濱等。

1.2新輔助化療的方案 目前宮頸癌新輔助化療仍無(wú)統(tǒng)一的化療方案，但多認(rèn)為鉑類(lèi)制劑可有增敏放療效果，故化療方案多采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的多種藥物聯(lián)合化療方案。如以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合博來(lái)霉素、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等其他藥物中的一種或兩種，具體藥物劑量及用藥強(qiáng)度多變，以期在盡量減少并發(fā)癥的同時(shí)，達(dá)到最佳的化療效果(表1)。同時(shí)，根據(jù)患者具體情況決定是否輔以放療等其他輔助治療手段。

表1 新輔助化療方案

2 新輔助化療的療效

當(dāng)前的大量研究也對(duì)新輔助化療的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了較全面的評(píng)價(jià)，包括降低病理分期、縮小局部病灶、提高手術(shù)切除率及長(zhǎng)期隨訪生存率等方面，化療藥物導(dǎo)致的血液及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度及可逆性，遠(yuǎn)期隨訪的生存率等。多數(shù)研究的結(jié)果還是相對(duì)積極的。

Yamaguchi等[2]的研究中有66例宮頸癌患者納入最終的分析，結(jié)果顯示完全緩解2例，部分緩解48例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展0例，未評(píng)價(jià)4例，緩解率達(dá)75.8%；平均起效化療療程為1.42(30例1個(gè)療程，19例2個(gè)療程，1例3個(gè)療程)；3或4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率中，中性粒細(xì)胞減少占72.2%，白細(xì)胞減少占16.7%，貧血占13.6%，血小板減少占7.6%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱占1.5%，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高占1.5%；非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中以消化道癥狀較明顯，經(jīng)對(duì)癥處理后可緩解，認(rèn)為新輔助化療在ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者中療效顯著，不良反應(yīng)輕，患者可耐受。但Gong等[8]回顧性分析了2008年1月至2009年11月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的414例宮頸癌患者的臨床資料，202例接受新輔助化療的患者中ⅡB期患者例數(shù)、貧血及最大瘤徑較單純手術(shù)組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療后其臨床緩解率達(dá)90%；在對(duì)化療敏感者中，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及深間質(zhì)侵犯率均顯著降低且未見(jiàn)3或4級(jí)的化療不良反應(yīng)；化療+手術(shù)組的2年無(wú)瘤生存率及2年總存活率(分別為93.0%、95.5%)較單純手術(shù)組(分別為94.5%、97.1%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，認(rèn)為化療+手術(shù)的治療方案并不能給患者帶來(lái)明顯的生存獲益。但從Shoji等[3]的研究中可見(jiàn)ⅠB2～ⅡB期患者中總緩解率達(dá)78.3%，其中完全緩解率約21.7%，部分緩解率為56.5%，穩(wěn)定者占21.7%；3級(jí)以上白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為52.2%、91.3%，平均無(wú)進(jìn)展生存期為26個(gè)月。Cho等[4]的研究表明，兩組術(shù)后的脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及宮旁浸潤(rùn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但化療組患者的腫塊體積相對(duì)明顯縮小，宮頸深部浸潤(rùn)的例數(shù)更少，且該組患者中未出現(xiàn)因?yàn)椴±砀呶Ｒ蛩囟鴱?fù)發(fā)的情況；單純手術(shù)組在術(shù)后追加其他治療的比例較高，但其5年無(wú)瘤生存率及5年總存活率與化療組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shen等[5]的研究結(jié)果也顯示，高達(dá)78.9%的緩解率和可以耐受的藥物不良反應(yīng)，僅2例3～4級(jí)白細(xì)胞減少，3例血小板減少癥且未達(dá)到3～4級(jí)。Xiong等[6]的研究著重討論其化療藥物不良反應(yīng)及對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響，結(jié)果表明，接受化療的患者中，中性粒細(xì)胞減少癥及腹瀉的發(fā)生率分別為15.8%和11.7%，宮頸深間質(zhì)侵犯明顯減少，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于單純手術(shù)組(12.8% vs 38.1%)；后期隨訪2年，兩組的無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Li等[7]在最新研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)術(shù)前新輔助化療敏感患者的5年疾病無(wú)進(jìn)展生存率(94% vs 86%,P=0.041；94% vs 80%,P=0.089)及5年存活率(96% vs 86%,P=0.015；96% vs 82%,P=0.05)較不敏感者及單純手術(shù)者高，且其認(rèn)為對(duì)術(shù)前新輔助化療的敏感程度是疾病預(yù)后評(píng)價(jià)的獨(dú)立影響因素。

3 早期宮頸癌不同治療方案的比較

3.1術(shù)前新輔助化療與單純手術(shù)的比較 部分研究結(jié)果認(rèn)為[8]，新輔助化療并不比單純手術(shù)的治療方案表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，但絕大多數(shù)研究認(rèn)為，術(shù)前行新輔助化療的理論基礎(chǔ)在于：①可縮小瘤體,改善宮旁浸潤(rùn)情況,以利完整切除腫瘤；②降低癌細(xì)胞活力，減少術(shù)中播散，甚至消除亞臨床病灶；③降低腫瘤分期，提高手術(shù)切除率；④減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,從而降低復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)；⑤使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感性增強(qiáng)。Robova等[9]研究了151例ⅠB1～ⅠB2期宮頸癌患者，經(jīng)X線胸片等檢查排除惡性腫瘤轉(zhuǎn)移病史，所有患者均經(jīng)盆腔磁共振成像及超聲測(cè)量腫塊大小；化療3周期的患者，每次化療間隔時(shí)間為10～14 d，其中鱗癌者給予順鉑75 mg/m2+異環(huán)磷酰胺2 g/m2(最大劑量不超過(guò)3 g)方案，腺癌者則給予順鉑75 mg/m2+阿霉素35 mg/m2方案；病情緩解及穩(wěn)定者在化療完成后行Ⅲ型宮頸癌根治術(shù)，不宜手術(shù)者則行放化療，接受手術(shù)的患者中，僅對(duì)于無(wú)殘留病灶或先期鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原陰性者未予其他輔助治療，化療無(wú)緩解者及病理回報(bào)淋巴結(jié)陽(yáng)性者輔以放療，其余的患者則給予輔助化療(方案同術(shù)前化療，間隔21 d)；總有效率(瘤體縮小>50%)為78.8%，15.2%者瘤體縮小<50%，9例(6.0%)化療過(guò)程中病情有進(jìn)展，手術(shù)的142例患者中有26例(18.3%)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)，38例 (26.7%)輔以放療，26例(17.2%)復(fù)發(fā)，術(shù)后20例(14.1%)病情復(fù)發(fā)，9例接受放療者中有6例(66.7%)復(fù)發(fā)，所有151例患者中，25例(16.5%)死亡；截至到目前，有118例在5年前甚至更早接受手術(shù)，19例死于原發(fā)病，5年特異生存率達(dá)83.6%，僅7.3%患者有3～4級(jí)白細(xì)胞減少癥，1.3%的患者有3～4級(jí)血小板減少癥，該研究亦認(rèn)為新輔助化療在ⅠB期患者中具有可行性，且其毒性反應(yīng)相對(duì)較輕。Huang等[10]回顧性分析了52例ⅠB2～ⅡB期術(shù)前新輔助化療患者的臨床資料，認(rèn)為對(duì)該分期的宮頸癌患者，術(shù)前新輔助化療療效明顯，血液系統(tǒng)等不良反應(yīng)可以耐受，對(duì)該期患者治療作用積極。Prueksaritanond等[11]的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中，共納入80例ⅡA～ⅠB2期患者，隨機(jī)分入化療+手術(shù)、直接手術(shù)組各40例，以卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案，化療后行宮頸癌根治術(shù)組與單純行根治性手術(shù)組比較后指出，術(shù)前新輔助化療與單純手術(shù)患者相比，可明顯提高手術(shù)率及病理預(yù)后因素，降低術(shù)后同步放化療的概率。Yin等[12]隨訪476例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌新輔助化療后手術(shù)患者的5年無(wú)瘤生存率及5年存活率分別為85.0%及88.67%，較單純手術(shù)患者(分別為77.44%和80.21%)顯著升高(P<0.01)。Lee等[13]的研究中進(jìn)行了術(shù)前新輔助化療及單純手術(shù)的療效對(duì)比，其中新輔助化療的反應(yīng)率達(dá)81.8%，兩組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及手術(shù)的復(fù)雜程度方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前新輔助化療組在術(shù)后其他輔助治療手段應(yīng)用率遠(yuǎn)低于單純手術(shù)組；隨訪統(tǒng)計(jì)的5年疾病無(wú)進(jìn)展存活率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為術(shù)前新輔助化療可在不影響患者5年疾病無(wú)進(jìn)展存活率的情況下降低病理分期，減少其他治療手段的使用。

3.2術(shù)前新輔助化療與同步放化療的比較 同步放化療于20世紀(jì)80年代首次應(yīng)用，是指在不間斷放療的同時(shí),進(jìn)行化療的治療方法。放化療同時(shí)應(yīng)用，使更多的G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期(放射敏感期)，腫瘤細(xì)胞周期同步化,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線敏感性。且化療本身具有減滅瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積的作用，可與放療達(dá)到療效上的互補(bǔ)。1999 年GOG85等幾個(gè)大樣本試驗(yàn)結(jié)果提示，與單純放療相比，同步放化療可以減少50%的復(fù)發(fā)率,提高16%無(wú)瘤生存率及12%的存活率,美國(guó)國(guó)立癌癥研究所即將同步放化療列為晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦給臨床[14-18]。最近的部分研究也表明，同步放化療的療效顯著，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，未達(dá)到不可逆的程度，患者可耐受[19-20]。Zhao等[21]的研究結(jié)果提示，同步放化療在腫瘤減滅及減輕淺肌層浸潤(rùn)方面效果顯著，2年盆腔復(fù)發(fā)率低，5年存活率顯著增高。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦的ⅠB2期、ⅡA2期及ⅡB期子宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治療也是根治性同步放化療,但根治性同步放化療有可能造成不可逆的卵巢功能喪失；陰道黏膜纖維化、粘連導(dǎo)致性交障礙；放射性結(jié)腸炎、膀胱炎、腸瘺；盆腔毛細(xì)靜脈和淋巴管閉鎖而致下肢水腫；對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的破壞等。嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,特別是年輕患者。但目前對(duì)于術(shù)前新輔助化療與同步放化療的療效比較，尚存在較明顯的爭(zhēng)議。Song等[22]的研究認(rèn)為，同步放化療時(shí)間>56 d者，對(duì)盆腔病灶控制無(wú)益，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和疾病特異病死率無(wú)關(guān)。Yin等[12]的研究中納入476例ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者，術(shù)后隨訪54～114個(gè)月,結(jié)果顯示新輔助化療+根治術(shù)組、單純根治術(shù)組及同步放化療組的無(wú)瘤生存率分別為85.00%，77.44%，52.94%,三組的5年總存活率分別為88.67%，80.21%，64.37%；在考慮病理類(lèi)型、臨床分期、初始瘤體大小及年齡等不同影響因素下，新輔助化療+根治術(shù)組生存率顯著高于其他兩組，在新輔助化療+根治術(shù)組中，采用紫杉醇+鉑類(lèi)方案亞組者5年無(wú)瘤生存率達(dá)90.55%，采用鉑類(lèi)+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素方案亞組者為71.70%；兩亞組的5年生存率分別為96.75%、70.09%。故認(rèn)為，新輔助化療+根治術(shù)顯著優(yōu)于其他兩種治療方案，且術(shù)前的化療方案比較得出紫杉醇+鉑類(lèi)方案較鉑類(lèi)+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素方案效果更好。

4 結(jié) 語(yǔ)

大多數(shù)研究支持在宮頸癌治療中應(yīng)用新輔助化療，其化療有效率較高，可顯著提高患者的生活質(zhì)量。但基于目前化療方案尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，用藥方案、劑量及強(qiáng)度不盡相同，且大多數(shù)研究都是處于探索階段，研究中的不確定因素都影響到其總體療效評(píng)估的精準(zhǔn)性。2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟指南指出，對(duì)于直徑≥4 cm的早期宮頸癌(ⅠB2和ⅡA期)，新輔助化療+宮頸癌根治性手術(shù)是可供選擇的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，而2010年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南仍未將新輔助化療作為指南應(yīng)用于宮頸癌的治療。因此，目前在新輔助化療的療效這一問(wèn)題上仍未達(dá)成一致。從現(xiàn)有的研究結(jié)果能得到的結(jié)論是：多數(shù)情況下新輔助化療應(yīng)用于ⅡA～ⅠB2期患者，在該期患者的治療中是有效可行的，且以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)、聯(lián)合其他用藥的方案效果較為明顯。但是，將新輔助化療作為臨床治療標(biāo)準(zhǔn)尚需大樣本、隨機(jī)多中心研究結(jié)果的支持。此外，如何界定化療不敏感人群以及制訂合理的治療方案，盡量避免延誤其治療時(shí)機(jī)？不同病理分期患者在接受新輔助化療+手術(shù)治療后，是否能確實(shí)有效地減少甚至免除其他輔助治療手段？還有待進(jìn)一步大樣本量的調(diào)查研究來(lái)驗(yàn)證。

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