多形膠質母細胞瘤的綜合治療進展

畢利萍(綜述)，徐國鎮(審校)

(1.中國石油天然氣集團公司中心醫院放療科,河北 廊坊 065000； 2.中國醫學科學院腫瘤醫院放療科，北京 100021)

膠質瘤是顱內最常見的惡性腫瘤，約占顱內腫瘤的50%。其中多形膠質母細胞瘤占腦膠質瘤的40%～50%，標準治療手段為手術+術后放射治療。多形膠母腫瘤惡性程度高，治療效果差，接受上述標準治療后，中位生存期為9個月左右[1]。為了提高治療療效，化學治療作為腫瘤的重要治療手段，在多形膠質母細胞瘤的治療中一直對其進行研究，在以順鉑、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀為代表的藥物的年代，無論是術后輔助化療或是同期放化療，都未能進一步提高多形膠質母細胞瘤的療效[2]。近年來，膠質母細胞瘤綜合治療的進展主要體現在替莫唑胺同步放化療+輔助化療的治療以及聯合分子靶向治療的應用等。

1 術后放療聯合化療在多形腦膠質母細胞瘤治療中的作用

1.1化療在多形膠質母細胞瘤治療中的進程 許多化療藥物，如卡莫司汀、順鉑、依托泊苷、甲基芐肼、洛莫司汀和長春新堿等單藥或多藥聯合放射治療用來治療腦多形膠質母細胞瘤，Stewart[2]的薈萃分析總結了12個臨床研究，3004例患者，得到的結論是輔助化療+術后放療未能提高療效,順鉑、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀等藥物術后同步放化療的研究結果表明，術后同期放化療依然沒有進一步提高療效。

Westphal等[3-4]的Ⅲ期臨床研究比較了術中植入卡莫司汀生物降解膜(Gliadel?Wafer)+術后放射治療與術后單純放療的療效，中位生存期分別為13.5個月和11.4個月。Weller等[5]報道了德國的Ⅲ期臨床研究結果，比較了術后放射治療聯合尼莫司汀、替尼泊苷與術后放射治療聯合尼莫司汀、阿糖胞苷的療效，結果顯示2年和3年生存率分別為37%和25%。Grossman等[6]的Ⅲ期臨床研究比較放療前3周期卡莫司汀+順鉑和卡莫司汀的療效，卡莫司汀聯合順鉑沒有明顯提高療效，到目前為止，沒有臨床研究表明放療前的誘導化療能夠提高療效。

替莫唑胺是四硝基咪唑衍生物，屬DNA烷化劑，在體內自發轉化為生物活性物質，具有良好的血腦屏障通透性。替莫唑胺是化療在腦多形膠質母細胞瘤治療的一大進展，Stupp等[7-8]報道的臨床研究，比較術后替莫唑胺同步放化療+輔助化療與術后單純放療的療效，結果顯示與術后單純放射治療比較，術后替莫唑胺同步放化療+輔助化療的5年生存率從1.4%提高到了9.8%。Hart等[9]的薈萃分析顯示，在包含703例患者的設計較好的非隨機對照的臨床研究中,替莫唑胺提高了生存率,同時提高了無進展生存時間；Ⅲ級和Ⅳ級血液學毒性發生率為5%～14%；在225例復發患者中，盡管替莫唑胺未能提高總生存，但是提高了無進展生存時間。Stupp等[7-8]的臨床研究使術后放療+替莫唑胺同步和輔助化療成為新診斷的腦多形膠質母細胞瘤治療的標準方案。

1.2替莫唑胺的時效關系及劑量強度關系 在腦多形膠質母細胞瘤的術后同步放化療和輔助放化療中，推薦的替莫唑胺的標準治療同步放化階段75 mg/(m2·d)，連用42 d；輔助化療階段150～200 mg/(m2·d)，連用5 d，28 d為1個周期,連續6個周期[7-8]。替莫唑胺的作用機制受到O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)啟動子甲基化狀態的影響。MGMT啟動子甲基化患者中療效更為顯著，針對替莫唑胺的應用方式是否會影響MGMT啟動子甲基化狀態及替莫唑胺的最佳給藥方案這些問題，研究者做了大量研究。

早期的臨床和基礎研究顯示，延長替莫唑胺的給藥時間能夠增加療效，其可能的機制為長期低劑量給予替莫唑胺會產生顯著的、累積性的、持久的MGMT基因失活，從而提高療效。Tolcher等[10]的研究測定了MGMT的活性與替莫唑胺用藥時間的函數關系，結果顯示延長替莫唑胺的給藥時間，即使在低劑量水平，也能顯著抑制MGMT的活性，可能增加替莫唑胺的抗腫瘤活性。如果以替莫唑胺標準輔助化療方案(150～200 mg/m2連續5 d，28 d為1個周期)為基準，假定腫瘤的藥物暴露量為1，替莫唑胺75 mg/(m2·d)×49 d的藥物暴露量為2.1，替莫唑胺175 mg/(m2·d)×7 d，用1周停1周的方案，藥物暴露量為3.2，替莫唑胺85～100 mg/(m2·d)×21 d,停1周的方案，藥物暴露量為2.4～2.8倍，提示替莫唑胺的應用方案可以改變藥物的療效[11-12]。Weiler等[13]觀察了41例新診斷的多形膠質母細胞瘤患者放療前接受替莫唑胺150 mg/m2,用1周停1周，同步放化療時替莫唑胺50 mg/(m2·d),輔助化療時，開始劑量150 mg/m2,用1周停1周,同時使用吲哚美辛的強化替莫唑胺化療方案，治療相關的Ⅳ～Ⅴ級血液學毒性發生率為36.6%(15/41)，Ⅳ～Ⅴ級非血液學毒性發生率為4.9%(2/41)。為了進一步研究替莫唑胺的最佳給藥方式，美國放射腫瘤治療協作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)開展了一個Ⅲ期的臨床研究(RTOG0525),入組患者在同步放化療階段接受與Stupp等[8]研究相同的方案，在輔助化療階段，患者根據年齡(<50歲 vs ≥50歲)，卡氏評分 (60～80分 vs 90～100分)，腫瘤切除程度(活檢和次全切除 vs 全切除)，MGMT啟動子甲基化狀態分層，隨機進入兩組，一組接受替莫唑胺，200 mg/m2，1～5 d，每28天重復，最長12個周期，另外一組接受替莫唑胺100 mg/m2，1～21 d，每28天重復化療，最長12個周期的化療方案，期待該結果帶來替莫唑胺最佳療效方案。結果尚在等待中。

1.3替莫唑胺聯合其他化療藥物的應用 在過去的10年里，能夠證明治療腦多形膠母細胞瘤有效的藥物及綜合治療模式就是術中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+術后放射治療和術后放療+替莫唑胺的同步和輔助化療。但根據歐洲癌癥研究與治療機構(European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)研究發表的術后放療+替莫唑胺的同步和輔助化療最新結果[7]，5年生存率為9.8%，療效仍然不理想。Brem等[14]的臨床研究表明，術中置放卡莫司汀降解膜結合術后放療與單純放射治療比，能夠提高生存率。La Rocca等[15]提到術中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+術后放療和替莫唑胺同步和輔助化療有可能提高分級腦瘤的療效。McGirt等[16]的病例配對研究比較了術中植入卡莫司汀降解膜+術后放療與替莫唑胺同步和輔助化療的療效，后者的中位生存時間達到了21.3個月，優于EORTC[7]研究(14.6個月)，提示術中植入卡莫司汀降解膜+術后放療與替莫唑胺同步和輔助化療可能進一步提高療效。但也有文獻報道替莫唑胺聯合卡莫司汀降解膜+術后放射治療未能明確提高療效，這一方案應局限于臨床試驗，需要對這一方案的不良反應進一步評估。替莫唑胺聯合其他藥物化療，療效也不盡滿意，且治療相關毒性增加，Quinn等[17]報道了一個臨床Ⅱ期研究，在替莫唑胺的基礎上增加伊利替康化療，與歷史對照，療效未提高，Ⅲ級和Ⅳ級毒性反應明顯(表1)。

表1 術后放療+替莫唑胺與其他化療藥物多藥聯合應用結果

2 分子靶向治療在多形膠母治療中的應用

表皮生長因子受體高表達與腦多形膠母細胞瘤的預后呈負相關，Barker等[18]報道了1988～1995年該中心兩個臨床研究收治的170例腦多形膠質母細胞瘤的EGFR表達情況以及EGFR表達與預后的關系。一個臨床研究患者接受術后常規分割放療和羥基脲同步化療及硫脲嘌呤輔助化療，另一個臨床研比較常規分割和超分割以及加或不加放療增敏劑的療效。全組中位生存時間為12.9個月。老年患者表皮生長因子受體陽性表達者多，表皮生長因子受體陽性預示著放療不敏感。將治療后腫瘤縮小達到>50%定義為放療敏感，表皮生長因子不表達患者，放療敏感的比例為33%；表皮生長因子受體中度表達患者，放療敏感的比例為18%，表皮生長因子受體高表達者，放療敏感的比例只有9%，組間存在明顯差異。Chakravarti等[19]未能發現RTOG腦瘤臨床研究中患者表皮生長因子受體表達與預后的關系。

Brown等[20]報道的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究表明，97例多形腦膠質母細胞瘤患者接受表皮生長因子受體抑制劑-特羅凱與放射治療和替莫唑胺聯合治療，放療前使用1周特羅凱，然后替莫唑胺75 mg/m2同步放療聯合化療(60 Gy)+6周期替莫唑胺輔助化療，中位生存期為15.3個月，與Stupp等[8]報道的結果比較，未能獲得生存獲益。

血管內皮生長因子在惡性膠質瘤的發病過程中是一個重要的因子[21-22]，多形膠質母細胞瘤中血管內皮生長因子呈現高表達[21]，而且血管內皮生長因子的高表達與多形膠質母細胞瘤的預后呈負相關[23]。貝伐單抗是一種在多種腫瘤中顯示抗腫瘤活性的人源化的血管內皮生長因子單克隆抗體[24-25]，貝伐單抗單獨或聯合伊利替康在復發腦膠質瘤中證實了安全和抗腫瘤效應[26-27]。Vredenburgh等[26]報道了125例新診斷的腦多形膠質母細胞瘤患者，在接受術后標準放療和替莫唑胺同步化療的患者中，增加貝伐單抗10 mg/m2,每2周1次，與手術間隔至少4周后開始使用，耐受性良好，與歷史對照，中位無進展生存期為13.8個月，療效優于術后放療聯合替莫唑胺同步和輔助化療的標準方案。Lai等[28]報道的Ⅱ期臨床研究共有70例患者入組，患者接受貝伐單抗抗10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺同步放療[替莫唑胺75 mg/(m2·d)，放射劑量60 Gy]，然后接受貝伐單抗維持治療10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺輔助化療(150～200 mg/m2×5 d，28 d為1周期)連用24個月或者到腫瘤進展，然后繼續使用貝伐單抗。入組患者中有40%(28/70)的MGMT啟動子甲基化，總中位生存時間和無進展生存時間分別為19.6個月和13.6個月,該結果與Stupp等[8]的研究結果(14.6個月和6.9個月)比較，提高了6個月無進展生存率，總生存率沒有改善。亞組分析顯示對MGMT啟動子甲基化的患者而言，增加貝伐單抗可提高無進展生存時間和總生存率，Ⅲ級和Ⅳ級毒性主要是粒細胞減少和血小板減少。基于這些研究，RTOG開展了一項多中心的Ⅲ期臨床研究(RTOG0825)[29],對于新診斷的多形膠質母細胞瘤，所有患者先接受3周30 Gy放療和替莫唑胺的同步化療,然后根據MGMT啟動子甲基化狀態和其他分子表達譜隨機分組，一組接受3周替莫唑胺同步放化以及貝伐單抗(每2周1次)，另一組接受另3周替莫唑胺同步放化及安慰劑，同步放化療完成后4周，開始替莫唑胺輔助化療(150～200 mg/m2,連用5 d，28 d 1周期×5周期)和貝伐單抗或安慰劑治療(2周1次，最多12周期)，該研究的結果有望提供貝伐單抗在多形膠質母細胞瘤治療中的作用。

3 小 結

腦多形膠質母細胞瘤是最具有侵襲性的原發腫瘤之一，極少有長期存活者，手術+術后放療+替莫唑胺同步和輔助化療是目前的標準治療方案。但目前的標準治療方案的預后仍然很差，5年生存率<10%。MGMT狀態是最能反映腫瘤對目前替莫唑胺治療效應的預測因素。隨著對腦多形膠質母細胞瘤分子生物學標志物的不斷認識，個體化或者分層治療將會成為新的趨勢。

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