視神經脊髓炎的臨床研究進展

侯 靜，湯麗華(綜述)，穆振斌，張 勇(審校)

(1.解放軍第三一三醫院內二科，遼寧 葫蘆島 125001； 2.解放軍第二一一醫院放射科，哈爾濱 150080)

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)也稱Devic病或Devic綜合征,是一種中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經和脊髓[1]。NMO或是多發性硬化(multiple sclerosis,MS)的一個變異型或是獨立的疾病，長期以來存在爭議。然而，近年來伴隨著NMO特異性抗體(NMO-IgG),即水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP-4)抗體的發現，將NMO與MS獨立開來。此抗體已納入NMO新的診斷標準。近年來發現一些潛在的免疫病理機制與NMO相近但臨床表現不同，不完全符合NMO者，稱為NMO譜系疾病[2],其包括受累部位局限的類型，如長節段橫貫性脊髓炎、復發性孤立性視神經炎和雙側視神經炎；在器官特異性或非器官特異性自身免疫疾病背景下發生的NMO；伴有癥狀性或無癥狀性腦內病灶的不典型病例；亞洲國家的視神經脊髓型MS。該文對NMO和NMO疾病譜進行全面的敘述，使臨床醫師了解其進展，從而達到早期診斷，早期治療，及時預防，減少病殘率和病死率的目的。

1 流行病學

關于NMO人口患病率的研究很少。有資料提示其患病率為1/100萬，非白種人的患病率為0.32～3.1/100萬[1]。雖然NMO在世界范圍內均有報道，但是在高加索人中罕見，不足獲得性脫髓鞘疾病的1%[1]。NMO主要侵襲女性，女性與男性比例為9∶1。發病的中位年齡為39歲，比經典MS的癥狀發作晚10年[1]。NMO也可在兒童和老年人中發病[2]。NMO通常沒有家族遺傳傾向，然而，基因易患性可能存在，NM0家庭成員的發病率顯著高于流行病學結果。人類白細胞抗原DPB1*0501等位基因和我國南方漢族NMO患者有關[3]。

2 臨床表現

NMO的典型的臨床表現為視力障礙及由于視神經炎導致的在眼球運動時伴隨眼周疼痛，和(或)由于脊髓炎導致的對稱性截癱或四肢癱伴隨感覺障礙、大小便障礙和自主神經功能障礙。其發病時臨床癥狀嚴重，且恢復差，很多患者遺留顯著的視力障礙甚至失明，以及雙下肢功能障礙。約有15%的NMO患者有視神經和脊髓以外中樞神經系統受累的癥狀，腦內病灶主要出現在AQP-4最豐富的部位，如腦干、下丘腦、間腦。由于頸髓病變累及下腦干，患者表現為頑固的呃逆、惡心和中樞性呼吸衰竭[4]。新近的病例報道突出強調了NMO患者中的下丘腦功能障礙[5]。一些NMO患者，血壓波動或進行免疫調節治療(如血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白或大劑量甲潑尼龍)易發生后可復性白質腦病綜合征[6]。其他罕見癥狀包括眼肌輕癱、共濟失調和癲癇發作[4]。NMO病程可以是單相的，也可以是反復的。與MS不同，繼發進展過程在NMO并不常見，但其復發頻率卻顯著高于MS[7]。在最近法國的一項關于125例NMO患者的研究中提示，首次和再次發作的平均間隔時間為12個月，視神經炎和脊髓炎間的平均間隔時間為15個月，66.8%的NMO患者行走需要支持器，5年內病死率為2.9%～25%[8]。影響預后的不良因素包括患病第一年內的高復發率，首次發作的嚴重度，首次發作后恢復較差，腦內病變數量較多[8-9]。與成年起病的NMO相比，少兒起病的NMO從起病到殘疾的時間間隔更長[10]。部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡[11]，干燥綜合征[11-12]、甲狀腺炎[13]等,故NMO患者可伴有血清其他自身抗體增高，如抗核抗體、抗SSA及抗SSB抗體，抗心磷脂抗體，抗中性粒細胞抗體等。

3 影像學表現

脊髓影像檢查有利于NMO的鑒別診斷。主要與MS或表現為復發脊髓炎的局限型相鑒別。MNO患者脊髓內的這些連續的病灶表現為T2加權高信號，縱向延伸3個或3個以上椎體節段，多位于頸和胸髓，病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質和白質，伴隨脊髓水腫和強化[14]。部分患者脊髓病灶在T1加權像呈低信號，這在MS患者的脊髓病灶中并不常見[14]。持續的T1加權像低信號則表明軸索丟失，急性的T1低信號病灶在髓鞘再生后可消失(一過性T1低信號)。對于視神經炎，需要進行脂肪抑制和釓劑增強掃描的眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。光學相干斷層掃描是另外一種影像檢查方法，它可以測量視網膜視乳頭周圍的神經纖維層的厚度[15-16]。在NMO患者中，神經纖維層變薄與視力、視野檢測結果和殘疾評分有很好的相關性[15-16]，同時視覺誘發電位是異常的。存在腦部病灶并不能排除NMO，而且這一征象已納入修改后的診斷標準[17]。約60%的NMO患者出現MRI異常，但其表現與MS病灶有很大差別[18]。NMO大腦及腦干的病灶較MS局限；與MS的橢圓形病灶和Dawson指狀改變不同，NMO的腦內病灶通常呈線形。腦部病變在彌散加權成像和表觀彌散系數成像中均呈現高信號，與以前報道的后可復性白質腦病相似[6]。行增強顱腦MRI檢查時僅有13%～36%的患者出現強化，其主要呈現為廣泛的邊緣模糊的云霧狀強化[19]。少兒起病的NMO患者首次頭顱MRI可表現為彌漫的炎癥性過程[10]。新近的研究關注NMO患者表現正常的腦白質在與脊髓白質束相連接的腦區域及視放射區域可出現彌散異常，這些異常通過應用特殊技術(如擴散張量和磁化傳遞成像)提示緣于脊髓和視神經病變的繼發軸索變性[20]。

4 血清標志物及其預后價值

NMO-IgG為中樞神經系統脫髓鞘疾病中第一個被確認的特異性診斷標志物。NMO-IgG結合的靶抗原為AQP-4，因此又稱為AQP-4抗體。AQP-4抗體的發現對NMO的理解和分類起到了關鍵作用，從而將NMO歸類為自身免疫性水通道蛋白病。熒光免疫沉淀法檢測AQP-4轉染細胞株具有最高敏感性和高特異性[21]。2005年至今，若干研究顯示抗AQP-4抗體存在于33%～100%的NMO患者中[8-9,22]；50%～80% 長節段橫貫性脊髓炎患者中[22]；14%～20%復發性孤立性視神經炎患者中[23]；60%的脊髓型MS患者中。在一項為期一年的隨訪研究中發現，40%的AQP-4抗體陽性患者復發，陰性組無復發[24]。NMO-IgG滴度與腦組織受累嚴重程度、視力受累嚴重程度、脊髓受累節段長度、發病年齡早、預后不良程度呈正相關[25]。Alvarenga等[26]提出AQP-4抗體陽性與下列因素有關：病變位于上、中位胸髓，灰質受累，女性，高復發率，更多的腦內病灶，對干擾素(interferon,INF)治療反應不佳；同時也提出使用激素、免疫抑制劑和免疫調節劑后患者血清抗體滴度降低。總的來說，此自身抗體在NMO的診斷中具有75%的靈敏度和90%的特異度[24]。如系統性紅斑狼瘡患者同時伴隨NMO時，血清中此自身抗體陽性強烈提示兩病共存，而非NMO是系統性自身免疫疾病的神經系統表現[11]。AQP-4抗體滴度與復發相關，臨床復發時觀測到AQP-4抗體滴度升高3倍，提示此抗體有致病作用[27]。由此可見，AQP-4抗體不僅可作為診斷標志物用于NMO和中樞神經系統其他免疫性疾病的鑒別，同時還與NMO的復發有關，有助于疾病活動的監測和療效的評價。NMO患者中抗體血清學陰性是否代表存在針對AQP-4以外的不同抗原目標的自身免疫過程，目前尚不清楚。

5 NMO的診斷

2006年Wingerchuk等[17]提出改版的NMO的診斷標準:必要條件為視神經炎，支持條件(至少滿足2條)為急性脊髓炎、脊髓MRI病灶長于3個椎體節段、頭顱MRI不符合MS診斷標準、NMO-IgG血清學檢測陽性，新版診斷標準的靈敏度為94%，特異度為96%。NMO的診斷性檢查有脊髓和腦MRI、多模誘發電位、NMO-IgG，腦脊液寡克隆區帶和細胞學檢查、血管炎性指標(紅細胞沉降率、C反應蛋白、抗核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體)、血清血管緊張素轉換酶、梅毒血清學、血清維生素B12濃度。通過影像學檢查和實驗室檢查可排除NMO的繼發性因素。AQP-4抗體的發現將NMO作為一個獨立的疾病實體與MS區別開來。由于NMO與MS在發病早期存在諸多的相似點，在無法進行AQP-4抗體測定的基層醫院NMO的誤診率較高，嚴重影響NMO的早期治療。NMO與MS的鑒別診斷，見表1。

表1 NMO和MS臨床及實驗室檢查的鑒別

NMO： 視神經脊髓炎；MS：多發性硬化； AQP4：水通道蛋白4

6 NMO的治療

因為NMO較MS預后差，所以對其早期診斷及治療尤為重要。同時正如表1所提到的，在亞洲NMO患者缺乏繼發進展過程，易復發，因此在緩解期需要積極的采取措施來預防復發。

雖然MS和NMO急性復發期的處理方法都是靜脈內大量注射甲潑尼龍，但是維持治療的標準做法卻有所不同。這是因為部分NMO患者對糖皮質激素有一定依賴性，在減量過程中病情可再次加重甚至復發，因此對激素依賴的NMO患者，激素減量過程要慢，可每周減5 mg,至維持量(15～20 mg/d)，小劑量激素維持時間應較MS長。對于甲潑尼龍反應差的患者可行血漿置換治療。在緩解期，預防NMO復發以免疫抑制劑為主[28]。已經證明硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、利妥昔單抗、米托蒽醌、靜脈注射免疫球蛋白、他克莫司對減少NMO的復發是有益的[29]。用利妥昔單抗治療時，出現臨床復發與循環B細胞的重建有關現象，監測循環B細胞計數可指導利妥昔單抗的重復給藥劑量[30]。

INF-β不能用于NMO的治療。一項研究提示，在NMO譜系疾病急性期時使用INF-β治療可明顯加重病情[31]。此研究納入了大樣本接受INF-β治療的NMO譜系疾病的患者，同時采用了較嚴格的納入標準[31]。此研究結果[31]與其他的一些早期報道相似[32-33]。INF-β導致NMO患者惡化的生化機制目前還不清楚。因為體液免疫在NMO的病理機制中起關鍵性的作用，由此推斷NMO患者的臨床病情惡化可能與B淋巴細胞的病理性激活有關，此種病理反應可能是由于INF-β的治療影響了B淋巴細胞的活化因素。此外，輔助性T 細胞17免疫反應在NMO疾病中占主導地位時，INF-β的治療也會加重患者的臨床癥狀[31]。因此，INF-β的治療不僅對NMO的患者無益，反而會加重病情。由于許多患者在發病的初期多被診斷為MS，在使用INF-β后導致臨床癥狀加重，因此更嚴格的診斷標準對于NMO患者尤為重要。同時有文獻報道，經芬戈莫德(由諾華公司開發的由蟬幼蟲的子囊菌培養液中提取經化學修飾后合成的新型免疫抑制劑)治療的NMO患者會形成廣泛多發的白質變性腦炎，在MRI增強影像中提示額葉病灶增強[34]。其原因是NMO患者的血腦屏障原本就不穩定，芬戈莫德可能改變了其免疫平衡，從而導致患者腦內的病變。

由于NMO治療與MS的諸多不同，早期明確該病診斷尤為重要。我國復發型NMO患者居多，如何預防NMO的復發是神經科醫師面臨的巨大挑戰，應進一步研制一種安全經濟的單克隆抗體或者其他特效免疫抑制劑以預防NMO復發。

7 結 語

到目前為止，對于NMO的臨床癥狀、神經影像學及實驗室研究已經將MMO和MS區別開來，但為了進一步完善對NMO的認識，仍需要對此病的體液/細胞免疫的發病機制、基因決定簇、診斷治療及預防等諸多問題進行大樣本的臨床研究，從而達到早期有效治療及預防疾病的目的。

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