鼠神經生長因子治療中重度突發性聾的臨床觀察

周 浩，范賢勇，曾衛東

(隆昌縣人民醫院耳鼻咽喉科，四川 隆昌 642150)

突發性聾是指突然發生的原因不明的感應神經性聾，多在3日內聽力急劇下降，是耳鼻咽喉科的常見多發病[1]。多數學者認為本病的發生可能與病毒感染、迷路水腫、血管病變和迷路窗膜破裂有關，但其確切病因目前仍不清楚，缺乏有效的治療手段，給臨床治療帶來了較大困難[1]。近年來筆者應用鼠神經生長因子治療中重度突發性聾，取得了較為滿意的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年3月至2012年12月隆昌縣人民醫院耳鼻咽喉科收治的門診或住院患者。研究過程中剔除和脫落10例，共收集數據詳實的病例96例。其中治療組51例，對照組45例。全部入選病例均經耳鏡、聽力學及CT掃描等檢查，排除聽神經瘤、內耳畸形、功能性聾等疾病。兩組病例在性別、年齡、病情等基線資料方面比較，其差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。本臨床觀察須經醫院倫理委員會和學術委員會審批后方得以實施，入選受試者均簽署知情同意書。在剔除和脫落的10例中：治療組2例，均因不能堅持治療依從性差予以退出；對照組有8例，分別為3例缺乏療效退出，3例失訪，2例依從性差予以退出。

表1 兩組病例一般資料比較

對照組：給予常規藥物治療；治療組：在常規藥物治療基礎上給予鼠神經生長因子治療

1.2納入標準 凡符合診斷標準、耳聾分級為中度及以上且自愿接受治療者，可作為試驗觀察病例納入。診斷標準[2]：①突然發生的，首次發病可在數分鐘、數小時或3 d以內；②非波動性感音神經性聽力損失，可為輕、中或重度，甚至全聾。至少在相連的2個頻率聽力下降20 dB以上。多為單側，偶有雙側同時或先后發生；③病因不明(未發現明確原因包括全身或局部因素)；④伴耳鳴、耳堵塞感；⑤伴眩暈、惡心、嘔吐，但不反復發作；⑥除第八顱神經外，無其他顱神經受損癥狀。耳聾分級按照1997年世界衛生組織日內瓦會議修訂標準[1]，以500 Hz、1000 Hz、2000 Hz和4000 Hz的平均聽閾為準進行聽力評判，其中聽力損失26～40 dB為輕度聾，41～60 dB為中度聾，61～80 dB為重度聾，>81 dB為極重度聾。測試設備為美國GSI-61純音測聽儀等。

1.3脫落(退出)病例標準與終止試驗標準 對已被納入本研究，屬于以下情況之一者，作為脫落病例。①對藥物過敏者，或受試者依從性差，不能按時接受治療者；②使用其他影響療效判斷的藥物或方法；③受試者不愿意繼續進行臨床試驗，主動提出退出者。如半數受試者出現不良反應，或試驗中發現治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應終止試驗。

1.4治療方法 治療組為①常規治療：葛根素注射液400 mg+5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次；三磷酸腺苷40 mg+輔酶A100 U+維生素C 2.0 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注，每日1次；鹽酸氟桂利嗪膠囊(西安楊森制藥有限公司生產，國藥準字H10930003)5 mg，每日2次；阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20080078)0.1 g，每日1次；谷維素片(杭州華東醫藥集團新五豐藥業有限公司生產，國藥準字H33021418)20 mg，每日3次。②鼠神經生長因子(廈門北大之路生物工程有限公司生產，國藥準字S20060052)1支18 μg，用2 mL注射用水溶解后肌內注射，每日1次。對照組：除不給予鼠神經生長因子外，常規治療同治療組。兩組患者在治療期間均囑其注意休息，適當鎮靜，并積極治療高血壓、糖尿病等原發疾病。兩組病例均治療4周后評定療效(中途治愈者可停止治療，住院患者住院時間不足4周者囑其出院后繼續接受治療以滿足4周療程)。在治療過程中，不得使用其他藥物或治療方法。

1.5療效判定標準 痊愈：受損頻率聽閾恢復至正常，或達健耳水平，或達此次患病前水平；顯效：受損頻率平均聽力提高30 dB以上；有效：受損頻率平均聽力提高15～30 dB；無效：受損頻率平均聽力改善不足15 dB[2]。

1.6觀察記錄 制定統一病例報告表認真詳細記錄和填寫，治療前及每治療1周后觀察記錄1次。

1.7統計學方法 應用SPSS 15.0統計軟件進行統計學分析。有序分類資料(等級資料)用Mann-WhitneyU檢驗(M-W檢驗)，計量資料用成組設計的t檢驗，計數資料用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組病例總體療效比較 治療組在總體療效方面優于對照組，兩組療效的差異有統計學意義(z=-2.068，P<0.05)(表2)。

表2 兩組病例總體療效比較

對照組：給予常規藥物治療；治療組：在常規藥物治療基礎上給予鼠神經生長因子治療

2.2安全性評價 治療組共有9例患者出現注射部位疼痛等不良反應，但較輕微，未經處理自行消失。

2.3隨訪 在治療結束3個月后，成功隨訪了46例治療組和39例對照組患者，隨訪率為90.2%(46/51)和86.7%(39/45)。結果兩組分別有3例和12例患者出現了不同程度的癥狀復發，復發率的差異有統計學意義(χ2=5.041，P=0.025)，表明鼠神經生長因子治療中重度突發性聾的遠期療效較好。

3 討 論

突發性聾是指突然發生的、原因不明的感音神經性聽力損失[1]。其發病多在3日內聽力急劇下降，主要臨床表現為突然發生的非波動性感音神經性聽力損失，常為中度或重度，可伴有耳鳴、眩暈、惡心、嘔吐等，以單耳發病居多[1]。迄今該病的病因尚不明確，也無特效藥物或手術方法能使該病患者完全恢復聽力，總的原則是早發現、早診斷和早治療，適時進行言語聽覺訓練和適當應用人工聽覺[1]。臨床上多給予改善內耳微循環藥物、糖皮質激素類藥物、降低血液黏稠度和抗凝藥物，同時可配合混合氧、高壓氧等治療。

鼠神經生長因子注射液的核心成分是一種蛋白質，是迄今為止研究的最為透徹并被闡明確立化學結構的典型神經營養物質，許多研究都表明神經生長因子對中樞和周圍神經元的生長、發育、正常狀態的維持、損傷后的保護和軸突的有效再生都有重要作用[3]。臨床藥理實驗證實神經生長因子先與效應細胞的膜受體結合，然后經內化及逆向轉運到神經元細胞體，影響DNA和功能蛋白的合成，發揮其生物學功效。最近的實驗證實神經生長因子受體基因缺如的突變種小鼠，出生后沒有交感神經和皮膚感覺神經[4]。證明缺少神經生長因子的營養，神經的發育受到嚴重的影響。大量的實驗證明，外源性神經生長因子在細胞的分化期以及整個細胞生命周期中，都有保護作用，使之免于死亡。近年來的研究表明外源性神經生長因子能夠有效減輕噪聲耳毒性藥物對耳蝸毛細胞的損害[5-6]，能夠有效保護擬老化豚鼠的聽功能[7]。有關神經生長因子治療耳聾的臨床應用也散見一些文獻報道[8-9]。

鑒于輕度突發性聾患者有自愈傾向，部分病患可在發病后2周內出現聽力自然恢復、顯著恢復或部分恢復[1]。因此為客觀評價鼠神經生長因子治療突發性聾的真實療效，本研究在選擇觀察病例時，排除了輕度聾患者，以期盡可能的得到真實準確的結果。

本次研究對納入觀察的中重度突發性聾病例在常規應用改善微循環、降低血液黏稠度和營養支持等藥物治療的基礎上，再給予神經生長因子，結果顯示經四周治療后，治療組的總體療效優于對照組，療效的差異有統計學意義(P<0.05)，表明神經生長因子能明顯改善中重度突發性聾患者的聽力，不良反應輕微，且有滿意的遠期療效。

針對突發性聾的治療，除了給予藥物治療外，還應積極預防。通常對感應神經性聾的預防比治療更為重要，也更為有效[1]。但因突發性聾病因尚不明確，臨床上缺乏有效的預防措施。作為常規預防，在日常生活中除了要加強鍛煉，增強體質，避免感冒，預防病毒感染外，還應注意勞逸結合，勿過度勞累，保持身心愉悅。同時保持均衡飲食，減少煙、酒、咖啡等帶來的刺激也十分重要。此外還應積極控制高血壓、高血脂及糖尿病等全身慢性疾病。對于已經患突發性聾并且治療后患耳仍然不具有實用聽力水平的患者，除上述事項外，還應特別注意保護健側耳，避免接觸噪聲、使用耳毒性藥物、耳外傷和耳部的感染。

綜上所述，鼠神經生長因子治療中重度突發性聾安全有效，不足之處是其價格較為昂貴，導致部分經濟困難的患者難以長期使用，限制了其在臨床上的使用。

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