心肌損傷標志物的研究進展

李 盤,周 靜(綜述)，高 峰(審校)

(延安大學附屬醫院心內科三病區，陜西 延安 716000)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是由急性心肌缺血所致一種臨床癥狀。由于它的心臟死亡或缺血性并發癥的高風險，每年在美國，必須要把ACS患者從大約800萬呈現胸部癥狀的非創傷性患者中經過緊急評估后識別出來[1]。因此，快速、可靠地診斷ACS至關重要。尋找一種敏感性、特異性高，持續時間足夠用于檢測的生化標志物，可以幫助確定ACS患者的血小板活化、缺血、炎癥、左心室功能障礙和心肌壞死的嚴重程度[2]。

1 相關的心肌損傷標志物

1.1肌酸激酶和肌酸激酶同工酶 健康的骨骼肌可以有5%的肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)，并且在腎衰竭及慢性肌病、骨骼肌損傷(如發生在多發性肌炎和皮肌炎)的患者或肌肉組織發達的運動員體內檢測到更高水平(高達20%)的CK-MB。所以，其升高評價需結合其他臨床資料。CK-MB進入血中經羥肽酶分解為兩個亞型，即CK-MB1和CK-MB2。以CK-MB1>10 U/L或3 mg/L，CK-MB1/CK-MB2比值>1.5作為診斷標準，其敏感性比單純CK-MB高[3]。

1.2肌紅蛋白 是一種氧結合蛋白，心肌和骨骼肌中含量均非常豐富。缺乏心肌特異性，骨骼肌損傷、創傷、腎衰竭等均可導致其升高[4]。但作為早期心肌梗死標志物，它具有很高的陰性預測價值，可用于ACS早期排除診斷的重要指標，如肌紅蛋白陰性,則基本排除急性心肌梗死；如陽性，則需排除其他情況；如重新升高,應考慮為再梗死或者梗死延展。

1.3肌鈣蛋白 肌鈣蛋白I僅存于心肌中，是特異性標志物，其敏感性及特異性均顯著高于CK-MB。在變異性心絞痛患者血中可檢測到肌鈣蛋白I升高,而沒有CK-MB升高，說明肌鈣蛋白I可檢測到微小的心肌損傷。肌鈣蛋白I水平升高,但肌紅蛋白、肌酸激酶水平正常的患者不良臨床事件發生風險較高。對鑒別不穩定型心絞痛和ST段抬高的急性心肌梗死有較大幫助。心肌肌鈣蛋白I的特異性優于心肌肌鈣蛋白T。心肌中的肌鈣蛋白C沒有心肌特異性，較少用于心肌損傷檢查。已被大量臨床數據證明是心肌梗死診斷、危險分層、病情監測和預后評估的“金指標”。

1.4心臟脂肪酸結合蛋白 主要作用是調節細胞脂肪酸代謝和維持細胞脂質穩態。有研究認為在急性心肌梗死初期，心臟脂肪酸結合蛋白(heart fatty acid binding protein，H-FABP)是一種優秀的診斷標志物[5]。Cavusoglu等[6]的一項前瞻性研究顯示，非ST段抬高ACS患者的H-FABP的敏感性顯著高于微小心肌損傷的患者，測定H-FABP水平來識別非ST段抬高ACS患者與肌紅蛋白擁有幾乎相同應用價值。目前二期臨床試驗已經證實了心肌梗死患者H-FABP血清濃度與心肌梗死的范圍相關。此外，對于肌鈣蛋白陰性的疑似ACS患者，它是一個獨立的預后標志物[7]。也有研究認為,在ACS早期診斷中H-FABP是比肌鈣蛋白I和CK-MB更敏感、特異性更高的標志物[8]。

2 預測性心肌損傷標志物

2.1B型腦鈉肽及N端腦鈉肽前體 有研究顯示B型腦鈉肽(B-type natriurctic peptide，BNP)或N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)與ACS患者的結局存在強相關性；BNP和NT-proBNP還可以分辨無心臟收縮功能紊亂或心力衰竭癥狀，但卻存在死亡和心力衰竭高風險的患者，也能補充肌鈣蛋白提供的預后信息；大量研究表明,BNP和NT-proBNP在ACS的診斷和早期危險分層方面有重要意義[9]。結合心肌梗死溶栓治療風險分類，可以顯著提高ACS患者的風險評估[10]。

2.2生長分化因子15 正常只在胎盤和前列腺中高表達，在損傷、炎癥、凋亡、細胞生存、腫瘤演進等過程中被誘導表達，發揮抗炎、促凋亡或抗凋亡，抑制腫瘤細胞生長等作用[11]。生長分化因子15具有抗心肌肥厚的作用，已通過發生早期心肌肥厚的小鼠實驗證實[12]。生長分化因子15可以作為ACS事件發生后獨立的臨床預測因子，這一發現支持了生長分化因子15可評估ACS預后[13]。但是,如何在臨床中標準化地應用還值得進一步研究。

2.3髓過氧化物酶 是一種存儲在多形核嗜中性粒細胞和巨噬細胞的嗜苯胺藍顆粒的酶，并在炎癥過程中釋放到細胞外液。一些研究表明，它參與氧化應激和炎癥[14]。有促炎、促動脈粥樣硬化的作用,影響粥樣斑塊的穩定性,并通過增大氧化應激引發ACS。髓過氧化物酶既可作為血管的炎性介質，亦可作為血管炎癥的標志，是ACS的預警信號，髓過氧化物酶被認為是一個可能標記斑塊的不穩定性和冠狀動脈疾病患者預后評估的有用工具。高髓過氧化物酶水平與ACS患者長期預后不佳相關[15]。但也有實驗表明,髓過氧化物酶的表達與ACS冠狀動脈病變的嚴重程度不相關[16]。

3 相關炎性生化標志物

3.1超敏C反應蛋白 眾多證據已證實，超敏C反應蛋白本身介導動脈粥樣斑塊的形成[17]。也是判斷不穩定型心絞痛患者預后的重要指標[18]。在缺血性心血管疾病中，血漿C反應蛋白成為早期診斷病理過程發生和停止的敏感標志物，但其缺乏心肌特異性。心肌梗死患者血清中C反應蛋白升高，其升高程度和梗死面積大小相關[19]。Raposeiras等[20]的研究中選入151例ACS患者進行觀察，結果顯示只有在非ST段抬高患者(風險率=1.217，95%CI1.093～1.356，P<0.001)，C反應蛋白可作為一個獨立的預后因素，C反應蛋白為非ST段抬高心肌梗死患者提供更多的預后價值。也有研究表明，C反應蛋白與心血管危險因素有關，但尚不能作為ACS患者接受二級預防方案的獨立預測因素[21]。

3.2血清基質金屬蛋白酶 正常血管壁內皮細胞不能分泌基質金屬蛋白酶,動脈粥樣硬化局部缺氧、氧化低密度脂蛋白、血清瘦素等可誘發動脈粥樣硬化斑塊內表面及斑塊內新生血管壁上的內皮細胞分泌血清基質金屬蛋白酶。該酶主要降解膠原和細胞外基質、削弱斑塊結構使纖維帽變薄，使其更為脆弱，易引起斑塊破裂，并為免疫系統的激活和斑塊破裂之間提供聯系。血清基質金屬蛋白酶的活性受到組織金屬蛋白酶抑制劑的調節[22]。有研究發現，血清基質金屬蛋白酶8和組織金屬蛋白酶抑制劑1濃度的增加可能反映斑塊的不穩定性和組織損傷，組織金屬蛋白酶抑制劑1的濃度與ACS患者不良預后有關[23]。

3.3腫瘤壞死因子α 它通過抑制平滑肌細胞膠原基因的表達，促進平滑肌細胞的凋亡，導致泡沫細胞破裂凋亡，誘導斑塊內血栓形成，并促進斑塊破裂[24]。血清腫瘤壞死因子α水平增高是ACS危險因子之一，其水平可作為判斷ACS嚴重程度的指標之一，提示導致冠狀動脈粥樣硬化的一個重要原因是局部炎性反應[25]。腫瘤壞死因子α介導的炎性反應可能參與動脈粥樣斑塊的易損和破裂,并在促進動脈粥樣硬化形成及斑塊不穩定方面可能起重要作用。檢測腫瘤壞死因子α水平有助于判斷ACS患者病情及預后[26]。

3.4白細胞介素 參與ACS炎癥過程的細胞因子主要有白細胞介素(Interleukin，IL)-6、IL-8。IL-6的產生不僅與炎性反應有關，還具有促凝血功能及刺激平滑肌細胞增殖和誘導肝細胞產生大量C反應蛋白的作用。Cavusoglu等[27]的一項研究結果表明，IL-6-572 G→C(rs1800796)多態性可能增加患者發生ACS的風險。最近的研究已經表明，IL-8中在動脈粥樣硬化的發展中起著重要的作用，可以是預測ACS的一個獨立危險因素[28]。IL-10具有抗炎、抗血栓形成和抗動脈粥樣硬化的性質，在動脈粥樣硬化形成和斑塊易損性過程中起到了保護作用。一項研究的數據表明，盡管IL-10是心臟保護因子，但ACS患者的IL-10基線血漿水平升高是一個預測長期不良心血管事件的強大獨立因子[29]。

3.5可溶性CD40L 可溶性CD40L具有生物學效應的可溶性分子片段，是目前CD40L檢測的主要指標[30]。在早期ACS患者中血清可溶性CD40L和超敏C反應蛋白顯著增加,表明CD40/CD40L系統與C反應蛋白合作,在動脈粥樣硬化斑塊形成中扮演著重要的角色[31]。CD40L水平還與血清低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇密切相關[32]。研究顯示，血清可溶性CD40L的升高也在ACS發生和發展中起重要作用，是反映斑塊不穩定性的指標之一。與肌鈣蛋白I聯合應用可改善死亡和心肌梗死的危險分層[33]。

4 動脈硬化性標志物

4.1妊娠相關血漿蛋白A 是一種基質金屬蛋白酶，首次在孕婦血清中發現。C反應蛋白和妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A,PAPP-A)水平的升高為斑塊不穩定性的決定因素，所以PAPP-A與ACS的發生密切相關[34]。一項試驗將確診為ACS的患者在發病12 h內測定其PAPP-A水平，并觀察發病后第1個月、6個月及第12個月后患者心血管不良事件的發生率，調查結果顯示在ACS的早期階段，PAPP-A升高是心血管不良事件發生的獨立危險因素[35]。

4.2糖原磷酸化酶BB 有三種同工酶即:糖原磷酸化酶BB(glycogen phosphorylase-BB，GP-BB)(心、腦)、GP-MM(骨骼肌)、GP-LL(肝)。心肌缺氧時抑制線粒體中ATP的生成，從而引起一系列代償反應，細胞膜因缺氧增高滲透性時GP-BB極易進入血中，所以GP-BB不僅血中濃度升高較早，靈敏度也較高[36]。在德國的一項研究中，將1818例疑似ACS患者納入研究，入院時測定肌鈣蛋白I、GP-BB、BNP水平，其中413例(23%)被診斷為不穩定型心絞痛，240例(13%)為急性心肌梗死，1165例(64%)可以排除。經過治療，6個月后回訪患者預后情況進行分析，結果表明GP-BB測定為疑似ACS患者提供中期預后的預測信息[37]。急性心肌梗死患者在胸痛發作1～4 h血中GP-BB就有升高,8 h達到峰值,1～2 d后返回到參考值范圍內,在發病后前4 h其敏感性顯著優于肌紅蛋白和CK-MB。對于急性心肌梗死的早期診斷,GP-BB是一個很重要的生化標志物，并可用作區分急性心肌梗死和不穩定型心絞痛[38]。

5 展 望

目前多種新型心肌損傷標志物陸續被發現，雖然依舊沒有出現最理想的生化標志物，但隨著多項同步檢測和床旁檢驗等相關技術和標志物研究的不斷深入，各種新技術的不斷涌現，更多的心肌損傷標志物被發現，其組織特異性和敏感性也在不斷提高。相信在不久的將來，多種生化標志物聯合應用的臨床策略會極大地改善心血管疾病患者的診斷、危險分層及預后，提高臨床診斷價值，用多角度信息對病理機制進行多維判斷，從而能夠實現個性化治療。

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