甲狀腺功能亢進患者的認知功能及情緒研究進展

劉沙沙,許小明，吳文昌,黃婷婷(綜述),周 瑋，王加林(審校)

(1.蚌埠醫學院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八十二醫院內分泌科，江蘇 淮安 223001)

自1914年Kendall在甲狀腺的提取物中發現了甲狀腺素，人們從未停止對甲狀腺激素的研究，目前甲狀腺功能減退對認知功能的影響已較為清楚，但是關于甲狀腺功能亢進(甲亢)是否能造成認知功能損害及其機制的文獻報道仍然有限[1]。認知是指人腦接受外界信息，經過加工處理，轉換成內在的心理活動，從而獲取知識或應用知識的過程。它包括注意、記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等方面。雖然情緒并不是認知功能的一部分，但由于情緒能影響認知功能，在甲狀腺功能紊亂中常作為研究內容。近年來，越來越多的研究發現甲亢患者存在不同程度的學習記憶等認知功能障礙，表明甲亢與認知功能改變之間可能存在一定關系[2-3]。本文就甲亢對認知功能的影響及其可能機制作一綜述。

1 甲亢與海馬長時程增強

海馬長時程增強(long-term potentiation,LTP)是指高頻刺激傳入纖維所引起的海馬突觸傳遞效能持續性增強，1973年由Bliss等[4]在海馬神經元中發現。LTP是突觸水平上的一種信息儲存方式，是學習記憶的神經生理學基礎，在學習和記憶中被認為是表現突出可塑性的一種形式[5]。

大鼠的學習記憶能力與人類學習認知具有可比性，故常用大鼠來進行人類學習記憶方面的研究。有研究表明，甲狀腺功能減退大鼠海馬突觸的LTP發生了損害[6-7]。為了解甲亢的LTP和空間學習能力是否也發生了變化，有學者進行了一項神經電生理學研究，發現甲亢大鼠較正常大鼠的LTP感應能力減弱，并且空間記憶能力嚴重受損[8]。這可能會導致甲亢患者的學習、記憶等認知功能發生損害。

2 甲亢與一氧化氮

近年來，一氧化氮(nitric oxide,NO)作為生物體內一種結構簡單的多功能信息分子，已成為生物醫學領域的研究熱點，它在人體正常功能調節和許多疾病的發生、發展中均起著十分重要的作用。

越來越多的研究認為，NO可作為一種逆向的信息傳遞物質參與海馬的LTP活動，維持正常的學習記憶功能[9-11]。生理條件下產生的NO在中樞神經系統中參與信息傳遞和對細胞的保護作用，促進學習與記憶，但內源性NO產生和釋放過量或外源性供給過量則具有神經毒性[12]。在NO過量條件下，NO可與氧自由基共同對組織細胞產生神經毒性，還可產生過氧亞硝酸鹽，引起神經細胞死亡[13]。

許多研究顯示，甲亢患者體內不僅甲狀腺激素分泌增加，而且NO含量也明顯增加[14-16]。過量的NO對神經系統的毒性作用可能會造成甲亢患者認知功能下降。

3 甲亢與腦灌注狀態及新陳代謝

研究表明，甲狀腺功能減退可導致大腦血流灌注及糖代謝減低[17]，而甲亢對腦灌注狀態及糖代謝影響的報道目前較為有限。修雁等[18-19]研究表明，甲亢患者邊緣系統、額葉腦血流減少，且其與甲狀腺激素、自身免疫抗體水平及病程相關，這與于江嬡等[20]的研究結果較為一致。此外，與修雁等[18-19]研究相類似的是，Schreckenberger等[21]應用正電子斷層顯像研究甲亢患者腦葡萄糖代謝，發現邊緣系統(海馬鉤回和顳下回——長時記憶位置)腦葡萄糖代謝減低，且甲亢患者的焦慮和抑郁癥狀也明顯多于正常人，認為正電子斷層掃描顯示的腦邊緣系統糖代謝減低可能與局部葡萄糖轉運蛋白濃度異常有關。甲狀腺激素可調控大腦內葡萄糖轉運蛋白1的表達，動物實驗表明甲亢及甲狀腺功能減退時葡萄糖轉運蛋白1水平均下降，從而導致葡萄糖經血腦屏障轉運入腦細胞減少，引起大腦糖代謝下降[22]。修雁等[19]的研究結果與Schreckenberger等[21]一致，認為甲亢患者血流減低主要位于邊緣系統。因此，甲亢患者大腦血流減低可能與局部代謝有關。Elberling等[23]的研究也表明，Graves病患者的大腦新陳代謝存在異常，且這些異常區域掌管著執行功能和工作記憶等認知功能。

有研究表明，動物和人的腦慢性低灌注及低代謝狀態能夠使其認知功能發生廣泛減退[2,24]。慢性低灌注狀態下，腦組織會產生一系列的損傷級聯反應，包括鈣穩態失衡、興奮性氨基酸的毒性作用、氧化應激損傷、線粒體功能障礙等，以及隨之產生的蛋白酶激活、基因表達的改變，最終導致神經元的損傷和死亡。由于神經元在功能和數量上的改變，導致其生理功能的改變，使其記憶、學習功能受到損害，這可能是腦慢性低灌注狀態下記憶、學習能力下降的主要原因。

4 甲亢與氧化應激

機體在進行有氧代謝時可產生活性氧類。在正常情況下，體內氧自由基的產生和清除是平衡的。當自由基產生過多或體內抗氧化系統出現故障，體內氧自由基代謝就會出現失衡，自由基蓄積過多，攻擊機體，即為氧化應激。

李花英等[25]的研究發現，Graves病初發患者體內髓過氧化物酶、丙二醛明顯高于健康人群，而治療后的甲狀腺激素正常的Graves病患者其水平明顯下降；髓過氧化物酶參與氧化應激過程，它和重要氧化終產物標志物丙二醛兩者聯合檢測能較客觀地反映機體氧化應激水平，甲亢患者中兩者的水平增高，表明甲亢患者體內存在氧化應激。與此相似，Erdamar等[26]認為氧化應激在甲亢患者中明顯增加，隨著甲亢控制，氧化應激明顯改善。甲亢時過多的三碘甲狀腺原氨酸能夠激發氧化應激[27]，與此同時，氧化應激在甲亢的發生中也起到了重要作用[28-29]。大腦作為機體代謝率最高的器官,脂質含量也很豐富，大部分以有氧代謝獲取能量，且本身抗氧化能力較弱，自由基的產生明顯超過自身內源性抗氧化系統的清除能力[30]。氧化應激使腦細胞發生損傷，引起學習記憶功能減退。趙玲等[24]研究表明，腦部慢性低灌注狀態也可導致腦組織自由基代謝紊亂，而在缺血性腦損傷中，氧化應激不但可以直接損傷細胞，導致細胞壞死，它還可以通過介導線粒體途徑、DNA修復酶及轉錄因子等間接導致細胞凋亡[31]。所以，甲亢引起的腦慢性低灌注也可能使患者的學習、記憶等認知功能發生減退。

5 神經心理學研究

一項關于甲亢導致的認知功能下降的神經心理學研究顯示，甲亢患者與正常對照者相比，注意、動作記憶、執行功能等認知功能有明顯下降[3]。與此相一致，汪洪等[2]的研究認為甲亢患者存在不同程度的記憶障礙，且與甲狀腺激素水平和疾病程度相關。修雁等[18]的研究也表明，甲亢患者存在明顯抑郁、焦慮情緒，且大腦血流灌注異常可能是其發生情緒障礙的病理生理機制之一。此外，吳玉琴等[32]也就彌漫性甲狀腺腫伴甲亢患者的情緒狀況及其影響因素進行了研究探討，認為甲亢患者抑郁、焦慮情緒的發生明顯增多，且其情緒障礙的發生與個性特征存在相關性，認為甲狀腺疾病與精神疾患可能是相同生化異常的結果。還有學者認為，抑郁、焦慮情緒的發生是過高的甲狀腺素對中樞神經系統的作用[33]。

但是，也有研究認為甲亢患者雖抑郁、焦慮等情緒障礙明顯，但是注意、記憶等認知功能并沒有發生顯著改變[34]。

6 結 語

明確甲亢患者認知功能及情緒狀態，對臨床治療甲亢具有重大意義。雖然有個別神經心理學研究認為甲亢對認知功能并沒有影響，有關甲亢對認知功能的影響的直接報道也有限，但是有關甲亢對LTP、NO、腦灌注狀態、氧化應激等影響的研究均提示甲亢可能導致患者的認知功能下降，且臨床工作中也發現甲亢患者可能存在認知功能減退，有待進一步深入研究。而關于甲亢對情緒的影響則比較一致，認為甲亢能顯著影響患者的焦慮、抑郁等情緒。

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