激素調整在復發性流產保胎治療中的應用

商 微，王藹明，呂立波，張 雷，舒明明，趙 勇(.中國人民解放軍海軍總醫院婦產科輔助生殖醫學中心，北京 00048；.河北醫科大學基礎醫學院組織胚胎學教研室，河北 石家莊 05007)

·論著·

激素調整在復發性流產保胎治療中的應用

商 微1，王藹明1，呂立波1，張 雷2，舒明明2，趙 勇1
(1.中國人民解放軍海軍總醫院婦產科輔助生殖醫學中心，北京 100048；2.河北醫科大學基礎醫學院組織胚胎學教研室，河北 石家莊 050017)

目的通過排卵后即開始對復發性流產患者的激素水平進行調整，探討一種安全、高效、實用的臨床保胎方案。方法選取復發性流產患者172例。所有患者自然流產均發生在孕12周或孕12周之前，并均有孕酮保胎失敗史。排卵后開始根據測定的激素水平給予相應的外源性雌激素、孕激素和(或)促黃體生成素進行保胎治療并定期檢測激素水平，看到胎心時開始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個月。結果復發性流產患者孕早期保胎成功率為95.32%。結論從排卵后即開始有針對性地進行激素調整保胎治療可以提高孕早期保胎成功率。

流產，習慣性；激素替代療法；治療

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.011

在中國，已婚夫婦不孕不育可達10%～15%[1]，嚴重影響了家庭幸福、社會穩定。自然流產發生率占臨床妊娠的10%～20%，近年來自然流產發生率呈上升趨勢，且大多數自然流產都發生在孕12周前[2]。懷孕后的保胎治療——避免流產的發生也逐漸受到人們的重視。復發性流產(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指與同一性伴侶發生自然流產連續3次或3次以上者[3]。RSA病因復雜，主要包括遺傳缺陷、解剖異常、內分泌紊亂、免疫因素、感染、全身性疾病及環境因素，而其中超過一半的患者找不到發病原因,是臨床上難以處理的不育癥。正常人排卵后第2天雌激素水平在150ng/L左右，孕激素在16μg/L左右，促黃體生成素在6U/L左右[4-6]。本研究根據患者自身黃體期各項激素水平的高低，在準備妊娠周期排卵后參照標準激素曲線開始給予相應藥物進行激素調整保胎治療，提高了保胎成功率和活產率，希望最終能夠明確一種安全、高效、實用的保胎方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2009年4月—2012年11月于中國人民解放軍海軍總醫院進行保胎治療并保存病歷的RSA患者171例。所有患者自然流產均發生在孕12周或孕12周之前，均有孕酮保胎失敗史,部分有免疫治療失敗史。夫婦雙方染色體核型正常，無生殖系統畸形及感染疾病，無免疫系統相關疾病，無內分泌系統疾病，無結核及心血管疾病家族史，無有毒、有害物質接觸史。

1.2 方法：對所有患者前期進行黃體期激素測定,月經第8～10天開始每天行經陰道超聲檢測卵泡發育，直至發現優勢卵泡消失(排卵)。分別測定排卵后第3天及第5天雌二醇、孕酮及促黃體生成素水平。測定方法為免疫發光法，測定儀器為SIEMENSIMMULITE2000，試劑為測定激素相應的西門子IMMULITE2000試劑盒。并與設定的正常值比較，準備妊娠時在排卵后即開始根據其各項激素水平不足應用外源性激素藥物補充相應的雌激素、孕激素及(或)促黃體生成素，同時測定激素水平，至其相應的激素水平達到本研究前期研究所設定正常標準(雌二醇150ng/L，孕激素16μg/L，促黃體生成素6U/L)[4-6]，一但發現懷孕再次測定激素水平，根據激素的正常發展趨勢進行調整激素藥物的應用，直至看到胎心開始逐漸減量，觀察至孕12周，隨訪至出生后3個月。

2 結 果

RSA患者171例進行保胎治療，孕早期保胎成功163例，孕早期保胎率成功率為95.32%，活產160例,活產率為93.57%。

保胎成功患者進行了定期隨訪至出生后3個月。其中有2例晚期流產胎兒染色體正常，1例染色體異常(21三體)引產，其余均健康正常。

3 討 論

子宮內膜只在特定的“著床期”才允許胚胎植入，而著床期雌、孕激素水平與子宮內膜容受性密切相關。雌激素和孕激素可以通過激活半乳糖凝集素3(galectin-3)參與抑制子宮內膜的細胞凋亡，在胚胎植入中發揮著關鍵作用[7]。適當的雌、孕激素水平可促進胚胎和內膜發育同步性，改善子宮內膜容受性，提高種植率[8]。魏艷秋等[9]發現雌、孕激素聯合作用可使正常人早孕蛻膜基質細胞中B淋巴細胞激活因子受體表達顯著上調，認為B淋巴細胞激活因子受體可能參與胚胎植入的調控及早孕期母-胎界面的免疫調節。而正常激素水平對子宮內膜的作用是持續的過程，一般妊娠至少已經是排卵后第14天，著床第7天，此時再開始應用激素保胎治療對于有些患者可能已經有些晚了。女性卵泡期的雌激素和促黃體生成素等水平不會增加反復流產的發生率[10]。因此，我們認為保胎的起始時間應從排卵后開始而不是發現妊娠時開始。從而在胚胎著床期就能及時對有流產高風險的患者進行有效保胎治療。

胚胎植入就是一個母-胎界面的免疫應答反應，母體和胎兒具有不同的組織相容性抗原，但在整個妊娠過程中胎兒并不被母體排斥，其機制包含著極其復雜的免疫反應和免疫調節過程。雌激素及孕激素在妊娠的維持中起著相當重要的作用，它們可以決定和抑制妊娠期間及分娩時子宮肌層靜止和收縮[11]。雌激素與孕激素的作用密切相關，在缺少雌激素的情況下，孕激素對生殖器官作用微弱，雌激素對保持黃體的期限有很大影響[5]。

在激素測定中，我們發現有一部分人屬于小卵泡排卵，即卵泡直徑<17mm，有可能排卵前卵泡發育異常，雌二醇分泌不足，致使子宮內膜發育遲緩；排卵后，由卵泡發育而來的黃體分泌雌二醇的功能仍未得到改善，使孕激素不能充分作用于子宮內膜，更加重了子宮內膜發育不良，致使胚胎著床受到障礙而致流產。deZiegler等[12]發現在卵泡期子宮內膜的增生需要一定劑量的雌二醇，在黃體期孕激素升高后，分泌期子宮內膜正常發育亦需要達到特定閾值的雌二醇濃度。Salazar等[13]研究顯示，有RSA史患者絨毛和蛻膜組織的胞質與胞核中雌孕激素受體的水平極低，因低水平的雌激素導致蛻膜組織中孕激素受體減少，即使孕激素水平正常亦不能發揮其應有的生理效應，導致蛻膜發育差，從而使胚胎營養不良而死亡。

在RSA的治療方法中，近年來研究比較多的是免疫治療，但目前爭議比較大。Check[14]發現應用孕激素協同新鮮淋巴細胞主動免疫治療可以提高治療成功率。但目前尚無法達到很好的保胎結果。

目前，國內外已經比較認可的是孕早期孕激素水平可以提示自然流產[15]。并且黃體酮治療RSA方面已有報道，雌激素水平偏低也可導致自然流產[16]。黃體酮聯合人絨毛膜促性腺激素保胎治療RSA也已有應用[17]。但是應用藥物劑量和補充激素種類還沒有一個具體標準。近年來有報道[18]RSA患者檢測雌二醇水平對保胎治療有重要的指導作用，可適量外源補充雌激素。但所有這些關于雌激素與RSA的關系均處于基礎和動物實驗階段，均無相應保胎方案臨床應用的報道。而黃體期促黃體生成素水平與RSA的關系目前報道還較少，并存在爭議。具有促黃體生成素樣作用的藥物絨毛膜促性腺激素作為常規藥物用于臨床保胎，但為經驗用藥，缺少對用藥指征的研究。

另外，用藥安全性亦是需要關注的問題。本研究采用天然雌激素(補佳樂、芬嗎通)、孕酮、絨毛膜促性腺激素，其中孕酮與絨毛膜促性腺激素是常規保胎藥物，其安全性已得到證實。而雌激素已應用于人類輔助生殖技術中冷凍胚胎解凍移植的患者，常規每天用8～10mg補佳樂(戊酸雌二醇)，一般連續用藥2～4個月，妊娠期雌激素水平可以高達3 000～4 000ng/L,至今沒有增加新生兒出生缺陷風險的報道。本研究保胎成功的患者生下的嬰兒亦沒有增加新生兒出生缺陷風險。本研究初步說明應用雌激素進行保胎治療是安全的。

綜上所述，雌激素、孕激素、促黃體生成素水平異常均有可能導致RSA，目前保胎藥物仍以黃體酮保胎為主，無系統的多種激素綜合調整保胎方案，基于此，我們進行了研究，其結果初步表明黃體期低水平的雌激素、孕激素、促黃體生成素可能會導致RSA的發生,同時針對患者黃體期的激素水平制定了激素調整保胎方案，排卵后從雌激素、孕激素、促黃體生成素水平三方面綜合調整進行保胎治療，達到了良好的保胎率，但是仍需進一步規范治療方案和大樣本的對比研究以及分子機制研究。

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(本文編輯：趙麗潔)

APPLICATIONOFHORMONEADJUSTMENTINTREATMENTOFRECURRENTSPONTANEOUSABORTION

SHANGWei1,WANGAiming1,LVLibo1,ZHANGLei2,SHUMingming2,ZHAOYong1
(1.InVitroFertilityCenter,DepartmentofObstetrics&Gynecology,PLANavyGeneralHospital,Beijing100048，China；2.DeportmentofHistologyandEmbryology，theSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017，China)

ObjectiveTodiscussasafe,efficientandpracticalclinicalmiscarriageplan,byadjustingthehormonelevelsofrecurrentspontaneousabortionpatientsafterovulation.MethodsThestudyenrolled171recurrentspontaneousabortionpatientsandallpatientswithspontaneousabortionoccurredbefore12weeksor12weeksofpregnancy,andhadahistoryofprogesteroneabortionfailure.Onthebasisofthedeterminedhormonelevels,appropriateexternallyestrogen,progesteroneandluteinizinghormonewereusedtopreventmiscarriageafterovulationandthehormonelevelsweredeterminedperiodically.Thedosebegantoreducegraduallywhenthefetalheartwasobserveduntil12weeksofpregnancy.Followuplastedtillthreemonthsafterbirth.ResultsPatientswithrecurrentmiscarriageinearlypregnancymiscarriagegotthesuccessrate95.32%bythetreatment.ConclusionTargetedtoadjustmenthormonelevelsafterovulationcanenhancetheearlystagesofmiscarriagessuccessrate.

abortion,habitual;hormonereplacementtherapy;therapy

2014-07-25；

2014-08-29

2011年首都市民健康培育項目資助課題(Z111107067311054)；國家科技部十二五科技支撐計劃課題(2012BA132B01)

商微(1970-)，女，河北石家莊人，中國人民解放軍海軍總醫院副主任醫師，醫學碩士，從事人類輔助生殖技術研究。

R714.21

A

1007-3205(2014)09-1022-03