動脈瘤性蛛網膜下腔出血后發生血管痙攣的治療進展

張博剛（綜述），張新江（審校）（江蘇省揚州市第一人民醫院神經內科，江蘇 揚州 225000）

·綜述·

動脈瘤性蛛網膜下腔出血后發生血管痙攣的治療進展

張博剛（綜述），張新江*（審校）
（江蘇省揚州市第一人民醫院神經內科，江蘇 揚州 225000）

蛛網膜下腔出血，動脈瘤；血管痙攣，顱內；綜述文獻

動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）為一種全球性高發病率和病死率的疾病，這多與其后期并發癥相關，其中腦血管痙攣（cerebral vasopasm，CVS）在aSAH中的發生率達到30%～70%[1]，為SAH患者死亡和殘疾的主要原因。動脈瘤缺血性并發癥予以治療，可最大限度降低病死率及致殘率，并能改善患者預后。目前有大量基礎和臨床試驗進行研究，但尚無單一治療證明是有效地。因此，在治療上具有藥物的廣泛性，并需遵循個體化原則。現就aSAH導致CVS的治療進展綜述如下。

1 3H（hypertension,hypervolemia,hemodilution）療法

目前3H療法成為治療aSAH的CVS的主要方法。3H即升高血壓、擴充血容量、稀釋血液，常常還包括高動力治療[2]。進而增加顱內血流量和降低血黏度，使腦缺血區的血流量增加，防止腦缺血、腦水腫、腦梗死及預防腦血管痙攣的發生。雖然缺少大規模、前瞻性臨床試驗，但3H療法被廣泛接受。Lennihan等[3]研究發現對外科手術的aSAH患者行擴容治療后可增加心充盈壓和體液攝取，但不會增加腦血流量，CVS發生率在各組間差異無統計學意義，而在1年的隨訪觀察中并未發現差異有統計學意義。3H療法能顯著降低癥狀性CVS的發生率和致死率，但該療法與降低遲發型腦缺血無相關性，且3H療法作為預防CVS的證據還不足[2]。而一項對于3H療法組成的研究表明，升高血壓比單獨使用稀釋血液或擴容更能有效地增加腦血流量[4]。理論上，擴充血容量 、升高血壓均能增加患者的腦血流量，但關于二者獨立及協同的療效，尚缺乏充分的前瞻性隨機對照試驗的依據。由于不同研究在治療上的差異而影響臨床結果。基于前期的研究，美國心臟協會指南建議維持正常血容量和有效循環血量防止CVS，不推薦在出現CVS前進行預防高血容量的治療[5]。

需注意3H療法的并發癥如心肺衰竭、惡性腦水腫、腎衰竭、低鈉血癥、膿毒癥等。因此，這種療法慎用于有心腎疾病患者。盡管血液稀釋會增加腦血流量，但會降低血壓攜氧能力，因此一般將紅細胞比容維持在30%～35%可使血液攜氧能力處于最佳狀態。提高收縮壓有可能導致再出血，升壓時將收縮壓維持在100～140mmHg，可使發生并發癥風險最低。

2 鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑可參與治療CVS，目前認為效果較好的是尼莫地平。尼莫地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過L型鈣通道阻斷鈣離子內流，并具有對血管平滑肌的區域選擇性。尼莫地平是當前惟一獲得美國食品藥品監督管理局推薦治療CVS的藥物。對于尼莫地平的給藥方式，有文獻[6]報道，靜脈給藥及口服均能防治CVS的發生，不會增加出血的風險，且兩者效果差異無統計學意義。就劑量而言，大、中劑量尼莫地平對SAH后均有較好的防治作用，而小劑量尼莫地平則不能有效防治CVS的發生。劉穎等[7]研究發現,尼莫地平加阿托伐他汀鈣用于預防SAH患者發生CVS效果好，且不良反應輕。

法舒地爾是最新研究出的鈣通道阻滯劑，能通過Rho蛋白激酶抑制劑抑制血管平滑肌收縮。在一項以尼莫地平為對照的試驗中顯示，2組在癥狀性CVS和腦梗死發生率差異無統計學意義，但在接受1個月治療后，法舒地爾組預后改善顯著[8]。一項Meta分析評價了8項研究后發現，與安慰劑組相比，使用法舒地爾可顯著降低CVS和痙攣相關性缺血，但目前仍需要大規模、隨機、對照試驗來證實法舒地爾的治療作用[9]。因此，認為在防治CVS和繼發性腦缺血上效果與尼莫地平相同或更優。

3 他汀類藥物

他汀類屬羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑，具有保護內皮細胞、減輕氧化應激及抗炎癥等作用。在不同的臨床條件下，他汀類藥物均表現出具有膽固醇類藥物的低依賴性和多效性的特點，包括降低CVS的發生率、減少嚴重CVS的持續時間和降低aSAH后的病死率。早期有文獻[10-11]報道，他汀類藥物可減少CVS、神經缺血性損傷和致死率。然而，另外一些研究得出不同的結論，認為他汀類藥物不能降低CVS發生率，其預后與安慰劑組差異無統計學意義[12-13]。2010年Meta分析顯示，他汀類藥物等顯著降低神經系統缺血性損害的發生率，但對致死率或神經系統的恢復并無明顯改善[14]。目前仍需要大規模、隨機、雙盲試驗來進一步證實他汀類藥物對于aSAH的療效。

4 內皮素受體拮抗劑

內皮素受體拮抗劑作用于血管平滑肌細胞，并抑制內皮素1的結合，防止血管收縮。一項大規模對照研究[15]顯示，402例患者隨機分為2組，分別接受TAK-044和安慰劑治療，雖然在3個月 Glasgow 預后評分上差異無統計學意義，但在減少缺血性損害上差異有統計學意義，TAK-004組明顯優于安慰劑組。

Vajkoczy等[16]報道克拉生坦可減少CVS，但對于腦梗死的發生卻無顯著降低。回顧性分析給予克拉生坦治療的患者梗死發生無顯著降低，這些變化伴隨著肺部并發癥、低血壓及貧血的發生[17]。在后期試驗中發現在手術治療后，相比于對照組，克拉生坦治療組對致死率、CVS相關疾病的發生率、功能預后無明顯改善，同時易增加肺部并發癥、貧血和低血壓的發生[18]。這與Vergouwen等[19]研究結果相一致。

5 一氧化氮

一氧化氮是一種很強的血管擴張活性物質，主要功效是使血管平滑肌細胞松弛，其含量減少會引起腦血管收縮。硝普鈉是NO“供體”。國外研究[20]證實，通過腦血流圖和腦血管造影監測，鞘內注射硝普鈉可使改善CVS，進而改善預后。硝普鈉安全性和穩定性也得到認可。西地那非為磷酸二酯酶峰抑制劑，通過一氧化氮-環鳥甘酸途徑來促進血管舒張。有研究[21]顯示，西地那非治療72例難治性CVS患者，8例患者持續性癥狀緩解，有4例患者出現了并發癥，但仍堅持完成治療。對于其療效目前仍處于研究階段。舒血寧能刺激前列環素和內皮舒張因子的生成，進而調節NO的生成，從而達到擴張腦血管、改善微循環、增加腦血流量的目的。國內陳小蓮[22]研究顯示，舒血寧能顯著擴張aSAH的腦血管，緩解臨床癥狀，降低CVS發生并改善預后。

6 自由基清除劑

近年來，抗氧化劑在腦血管疾病中的應用受到關注。活性氧可通過激活通路，造成過氧化損傷和CVS，而生成的基團可使NO失活進一步促進CVS發生。替拉扎特作為非糖皮質激素類的21-氨基類固醇，可起到清除自由基及抑制脂質過氧化的作用。替拉扎特可防止或逆轉aSAH后CVS。然而目前的各項臨床結果差異較大。近年的幾項Meta分析顯示，替拉扎特不能改善臨床預后，但可減少癥狀性CVS的發生[23-24]。目前認為替拉扎特對動脈瘤性SAH的臨床效果還不明確，有待進一步大樣本的研究。依達拉奉為新型自由基清除劑，目前廣泛應用于臨床。國內陳宇箴等[25]在動物實驗中證實，胰島素與依達拉奉聯合運用可有效緩解兔實驗性SAH后的CVS。國內外臨床研究[26-27]顯示依達拉奉使用后可降低延遲性神經功能缺損，并可改善預后。因此，在動脈瘤性SAH中使用依達拉奉可有較好的療效。

7 溶栓治療

現認為蛛網膜下腔血流量是血管痙攣的獨立預測因子，蛛網膜下腔血凝塊負荷對于CVS的發生和發展作用明顯。動脈瘤性SAH患者腦池內注入組織型纖溶酶原激活因子或尿激酶后，可降低血管痙攣發生率，改善預后。在2004年的一項Meta分析包括了9項實驗，共納入了652例患者，結果認為aSAH患者給予溶栓藥物治療后，遲發性缺血神經功能、預后不佳及致死率顯著降低，其總體溶栓后的并發癥發生率低，但這一結果缺少大量前瞻性的臨床隨機試驗[28]。腦池內溶栓治療是否可預防CVS至今尚未定論，目前理論上認為腦池內溶栓是具有前景的治療措施，但缺少前瞻性、隨機、雙盲對照試驗及治療評價，因此該療法還不能作為常規的治療方法。

8 其他治療

免疫抑制劑針對CVS的發病機制，可有效防治CVS，常用的藥物有非甾體類抗炎藥、皮質類固醇及環孢素A等。促紅細胞生成素在實驗動物模型中通過抗凋亡、抗氧化、神經營養及調節NO等產生作用。在2007年的臨床試驗中給予72例患者靜脈促紅細胞生成素治療，結果顯示對于癥狀性CVS的發生率和6個月后的功能恢復均無明顯差異[29]。aSAH后CVS發病機制復雜且可能為多因素綜合作用的結果。

目前對于CVS最有效的治療是口服尼莫地平和3H療法。盡管這些治療可改善aSAH患者的預后，但在遲發型CVS中神經功能預后仍然不佳，且尚無統一的治療方案。對于各種治療方案需要大樣本隨機對照試驗來進一步證實其安全性和有效性。隨著人們對于該疾病的不斷研究，相信aSAH后CVS將會得到有效的防治。

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（本文編輯：劉斯靜）

2013-12-23；

2014-01-16

張博剛（1987-），男，河北邢臺人，江蘇省揚州市第一人民醫院醫學碩士研究生，從事神經內疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：lzhangxinjiang@sina.com

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1007-3205（2014）05-0609-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.043