下丘腦-垂體-性腺軸與抑郁癥相關性的研究進展

李 玲，謝 華(綜述)，戴劍峰(審校)

(1.海軍機關門診部，北京 100841； 2.蘭州軍區臨潼療養院特診科，蘭州 710600； 3.蘭州軍區司令部門診部,蘭州 710600)

抑郁癥是一種以情緒低落、思維遲緩以及運動抑制為主要表現的臨床綜合征，其發病率高，發病年齡廣泛，給人們的生活和工作帶來嚴重危害。抑制癥的發病涉及遺傳、免疫學、神經內分泌學、神經生化、神經再生等多個方面，但目前其確切的發病機制仍未知。研究表明，女性較男性有更高的抑郁癥發病率，尤其在女性特殊的生理周期，如經前期、圍絕經期等心境障礙高發[1]。此外，老年男性抑制癥的發病率也較高[2]。抑郁患者常伴隨有性欲減退等性行為改變。抑郁癥發病率的性別差異及發病年齡聚集現象提示，抑郁癥與下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)具有相關性[1-2]，其也是目前抑郁癥發病機制研究的熱點之一。

1 抑郁癥患者HPGA功能改變

HPGA分泌的激素包括下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素 (follicule-stimulating hormone，FSH)以及性腺分泌的雌二醇、睪酮等。研究發現，抑郁癥患者存在HPGA功能紊亂，主要表現為HPGA活性下降[3]。

1.1下丘腦功能的改變 研究已證實，邊緣系統是大腦調節情感精神活動的關鍵部位，同時也是調節下丘腦-垂體功能活動的重要部位[4]。研究發現，急慢性心理應激下，丘腦GnRH及GnRH受體mRNA的水平顯著下降[5-6]，說明心理應激可對下丘腦的功能造成影響，使其分泌的GnRH水平發生改變。

1.2垂體功能的改變 垂體是HPGA的中間環節，垂體的功能狀態可以間接反映下丘腦的活動，并調節性腺的活動，而垂體的功能活動受下丘腦的支配，并受性腺激素的反饋調節。垂體分泌的促性腺激素包括LH、FSH，此外，還分泌催乳素。LH的產生受下丘腦GnRH的控制，同時受卵巢的正、負反饋調控。在FSH存在的條件下，LH與其協同作用，刺激卵巢分泌雌激素，促進卵泡成熟及排卵，使破裂卵泡形成黃體并分泌雌激素和孕激素。動物實驗發現，急慢性應激條件下，垂體LH的水平顯著下降[6]。一項針對絕經后婦女的前瞻性研究發現，FSH水平的急劇增高顯著增加了抑郁癥發生的危險[7]。研究認為，抑郁癥伴隨催乳素的高分泌[3]。精神分裂癥和抑郁癥患者均伴有血清催乳素水平的升高，且隨日夜節律改變。各種原因導致催乳素分泌過高，如月經過少、泌乳等均可導致抑郁、精力不足等癥狀的出現，臨床治療使催乳素的水平下降后上述癥狀可獲得改善[8]。此外，男性抑郁癥患者也伴有LH、FSH水平的改變，癥狀改善后，相關激素水平得以恢復[9]。

1.3性腺功能的改變 在女性特殊生理時期，如產后、經前期及圍絕經期等常有較高比例的抑郁癥發生率，且老年男性抑郁癥的發病率也較高[1-2]。動物研究發現，在急慢性刺激實驗中，雌雄性大鼠對外界的反應存在一定差異[10]。以上研究提示，性激素與抑郁癥具有相關性。女性雌二醇水平降低與抑郁癥關系密切[7]，雌二醇水平降低可誘發抑郁[11]。動物實驗表明，雌二醇可以調節多種神經遞質(如增加5-羥色胺突觸后膜的活性和去甲腎上腺素)的再攝取，而發揮抗抑郁作用[12]。臨床發現，女性抑郁癥患者血清雌二醇的水平明顯下降，且其與人際關系敏感、抑郁呈負相關[7,13]。給予對雌激素敏感的女性抑郁癥患者25 mg/d的雌二醇治療后，可顯著改善抑郁癥狀，給予產后抑郁患者生理劑量的雌二醇同樣可達到治療效果[13]。

研究發現，心理應激對大鼠生殖器官的發育也有一定影響，表現為慢性應激引起大鼠睪丸重量下降[6]。國外研究發現，中年男性抑郁患者與健康人相比，其具有生物活性的總睪酮和睪酮水平顯著降低[9]。提示具有生物活性的睪酮水平低下可能與中年男性患抑郁癥相關，是中年男性抑郁癥發生的一個危險因素，補充睪酮可改善抑郁癥狀，提高患者認知能力和性功能[9]。女性抑郁癥患者也存在睪酮水平的變化，睪酮水平過高或過低都與女性抑郁癥相關，給予絕經后抑郁癥患者雌激素加睪酮治療，可有效改善抑郁癥狀[1]。研究表明，皮質5-羥色胺2A受體數量隨年齡的增大而減少，睪酮水平降低可能改變了中樞神經系統5-羥色胺的功能，同時減少了5-羥色胺2A受體的密度，因此老年人更易患抑郁癥[8]。此外，睪酮水平的降低還促進5-羥色胺3受體的表達，并減少γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)的轉運，降低了去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA能神經傳導，介導了抑郁癥的發生。給予血漿雄激素水平低下的抑郁癥患者以睪酮治療可起到一定的治療作用[14]。抑郁癥與血清脫氫表雄酮水平低下也有一定關系，給予抗抑郁治療后，血清脫氫表雄酮水平升高，抑郁癥狀改善[15]。

2 HPGA與抑郁癥發病機制的探討

2.1HPGA影響單胺類神經遞質 抑郁癥患者存在不同程度的神經內分泌系統紊亂。其中，單胺類神經遞質不足是目前公認的抑郁癥的主要發病機制，抑郁癥患者體內多巴胺、5-羥色胺等單胺類代謝障礙干擾了垂體功能。此外，雌激素可通過調節多種神經遞質系統，如5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸系統、乙酰膽堿等而對抑郁癥造成影響。實驗表明，雌激素可以增加5-羥色胺等單胺類神經遞質的活性和功能，增強神經元的功能和神經遞質的傳遞[16]，而臨床研究已明確證實雌激素可改善更年期婦女抑郁癥狀[8]。動物研究也證實了雌激素與5-羥色胺系統的相互作用以及其改善抑郁癥狀的有效性[17]。卵巢激素還可通過影響5-羥色胺神經系統的傳入和傳出神經元對心境、疼痛、認知等功能產生影響[18]。熊光潤等[19]在研究老年女性卒中后抑郁癥患者時發現，此類患者存在HPGA功能異常，且與5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等的相互作用有關。因此，性激素對動態觀察特殊人群抑郁癥的發生、發展及指導臨床治療具有極大的參考價值。

2.2HPGA與下丘腦-垂體-腎上腺軸的關系 下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA)功能紊亂與抑郁癥具有顯著相關性，抑郁癥患者HPAA功能亢進主要表現為腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)水平增高，促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)分泌增強，皮質醇水平升高，晝夜分泌節律改變，地塞米松抑制實驗脫抑制[20]。HPAA功能亢進與HPGA存在相關性，ACTH與皮質醇水平增高會抑制GnRH的分泌，從而抑制HPGA，導致性激素水平下降，介導抑郁癥的發生[21]。

2.3褪黑素與HPGA的關系 褪黑素是松果體分泌的神經內分泌激素，由下丘腦視交叉上核控制，具有鎮靜、催眠、抗衰老、抗腫瘤、增強機體免疫等作用，對生殖功能有重要的調節作用，可使生物體的功能活動與外界的環境變化相適應[22]。抑郁癥發作時褪黑素分泌量、分泌節律位相及幅度出現異常[23]。睡眠障礙是抑郁癥患者的臨床表現之一，表現為入睡困難、早醒等[24]，對抑郁癥患者進行睡眠分析發現，患者出現深睡眠剝奪、頻繁夜醒等表現[25]。這種紊亂的生理節律與夜間褪黑素水平降低有關[26]，抑郁癥發作期褪黑素水平下降，而緩解后水平恢復正常[26-27]。抑郁癥患者生理節律的紊亂還會進一步導致神經精神癥狀，包括認知、記憶力以及注意力的下降[22]。人下丘腦視交叉上核有豐富的褪黑素受體1 (melatonin receptor type 1，MT1)、MT2，以及5-羥色胺2C受體，MT1受體可減少覺醒信號傳遞，MT2受體可能參與了生理節律的同步化，而5-羥色胺2C受體參與了睡眠的調節，尤其促進了深睡眠的形成[22-23]。因此，作為MT1、MT2以及5-羥色胺2C受體拮抗劑的抗抑郁藥——阿戈美拉汀，可能通過調節生理節律而發揮抗抑郁作用[28]。

2.4性激素與腦組織源性神經營養因子的關系 大量研究發現，性激素與腦組織源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)在抑郁癥發生的神經生物學機制中發揮著重要的作用[29]。BNDF在大腦中的作用揭示對抑郁癥相關的神經影像學研究、神經遞質功能研究及抗抑郁藥作用的研究具有啟示意義。BNDF在大腦海馬區含量豐富，其在成人大腦神經元的生長、存活、成熟以及突觸的生長過程中發揮著重要的作用[30]。研究發現，心理應激抑制BDNF的合成，而抗抑郁藥增加其合成，并促進其在海馬和皮質信號的傳遞[31]。抑郁癥患者血清和大腦中BDNF的水平普遍降低，且降低的水平與抑郁癥的嚴重程度相關，抗抑郁治療后其含量升高[32-33]。BDNF水平升高可能通過保護神經元及促進信號傳遞而改善抑郁癥癥狀。

2.5其他 S100B是星形膠質源性神經營養因子，血清或腦脊液中S100B水平的異常是星形細胞功能紊亂的生物學標志[34]，其水平過高可具有神經毒性。楊坤等[35]發現，抑郁癥患者血清S100B的水平顯著高于正常對照組，且男性和女性患者之間的差異也有統計學意義。提示S100B蛋白可能與性別有關，其與HPGA間的關系還需進一步研究。

3 結 語

抑郁癥患者存在HPGA功能紊亂，主要表現為HPGA功能下調；性激素通過調節多種神經遞質并與HPAA相互作用，介導抑郁癥的發生。此外，HPGA還與褪黑素、BDNF等作用調節抑郁癥的發生、發展。補充性激素可以從一定程度上改善抑郁癥癥狀。對抑郁癥患者，尤其是對產后、圍絕經期等女性患者及老年男性患者的HPGA進行動態監測，可為抑郁癥的治療提供有力的依據。

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