社區獲得性肺炎預后評價的研究進展

喬 良(綜述)，劉 志(審校)

(中國醫科大學附屬第一醫院急診科，沈陽 110001)

目前社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)仍然存在較高的發病率、病死率和社會經濟負擔。9%～16%患者因發展為呼吸衰竭、嚴重膿毒癥、膿毒性休克而入住重癥監護室(intensive care unit，ICU)[1]。其中入住ICU的50%患者需呼吸支持或循環支持[2]。肺炎嚴重程度評價是診治CAP患者的基礎，包括選擇恰當的治療場所及經驗性抗生素和輔助治療。盡管目前存在幾種肺炎評分方法，但尚缺乏理想的CAP的嚴重程度評價系統。現就判斷CAP嚴重程度的相關因素(肺炎評分系統和生物標志物)進行綜述。

1 肺炎嚴重程度評分方法

單純依靠臨床醫師判斷肺炎嚴重程度顯然存在明顯的局限性，因此客觀的肺炎評分系統逐漸應運而生[3]。肺炎嚴重度指數(pneumonia severity index，PSI)包括20個變量[1]。根據30 d病死率將患者分為5個危險級別：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級具有較低的30 d病死率(Ⅰ級為0.1%～0.4%，Ⅱ級為0.6%～0.7%，Ⅲ級為0.9%～2.8%)，Ⅳ、Ⅴ級病死率顯著增加(Ⅳ級為4%～10%，Ⅴ級為27%)[1]。通過此評分，Ⅰ級和Ⅱ級患者可就診于社區，不需住院治療；而Ⅳ級和Ⅴ級患者為高危患者，需接受住院治療；Ⅲ級患者可以院外治療或短暫的住院治療[1]。PSI有助于預測CAP患者的病死率[受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線下面積為0.70～0.89][4]。美國感染病學會和美國胸科學會(Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society，IDSA/ATS)指南認為，PSI有助于CAP患者資源分配[5]。然而，PSI存在其局限性：評分系統復雜限制其臨床應用性；不包括重要的臨床危險因素，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病；高估老年有基礎疾病患者危險性；低估存在呼吸衰竭的年輕患者危險性。事實上，有肺炎引發的乏氧狀態應該是Ⅰ～Ⅲ級患者住院治療的確切證據[1]。

英國胸科協會提議采用confusion，urea，respiratory rate，blood pressure (CURB)65[意識障礙，尿素氮>7 mmol/L，呼吸頻率≥30次/min，收縮壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓≤60 mm Hg，年齡≥65歲]評價CAP嚴重程度[6]。根據30 d病死率將5分評價系統分為3類：低危(0分=0.7%，1分=3.2%)，中危(2分=13%)，高危(3分=17%，4分=41.5%，5分=57%)[7]。根據此評分，低危患者無需住院治療；高危患者需住院治療；中危患者接受嚴格規律的院外治療或短期住院治療。與PSI對比，CURB65預測病死率相當(ROC曲線下面積為0.73～0.87)，預測ICU入住率(ROC曲線下面積為0.60～0.78)不及PSI[4]。CURB65具有計算簡便，易于獲得等優點；缺點在于易低估存在基礎疾病的老年患者風險，并且依靠實驗室數據限制其院外應用。由此修改的confusion，respiratory rate≥30，blood pressure(CRB)65評分(意識障礙，呼吸頻率≥30次/min，收縮壓<90 mm Hg或舒張壓≤60 mm Hg，年齡≥65歲)取消尿素氮評分，可用于初級醫療機構判斷是否需入院治療(CRB65≥2分)。目前只有一項研究評價CRB65的應用價值，結果顯示，CRB65對CAP患者嚴重程度分級價值類似于其他評分系統[8]。

延誤入住ICU是增加病死率的重要危險因素[9]。而且，30 d病死率可能不是CAP嚴重程度分級的最佳參照指標。acronym for systolic blood pressure，multilobar infiltrates，albumin，respiratory rate，tachycardia，confusion，oxygen and pH(SMART-COP)評分(收縮壓，多葉段浸潤，白蛋白，呼吸頻率，心動過速，意識障礙，氧含量，酸堿值)即用于預測CAP患者是否需呼吸支持或循環支持治療，其預測能力優于PSI和CURB65[10]。呼吸支持或循環支持與SMART-COP評分成正比。評分≥3分提示92%患者需呼吸支持或循環支持。類似于PSI，SMART-COP可能低估年輕既往健康患者的危險性[11]。

重癥CAP評分是基于兩項主要條件和六項次要條件(表1)，具有一項主要條件或至少兩項次要條件的CAP患者接受重癥監護和治療將從中受益(ROC曲線下面積為0.92)[12]。該評分在預測CAP患者預后方面(入住ICU、機械通氣、嚴重膿毒癥及死亡)優于PSI和CURB65[13]。

表1 重癥CAP評分

基于CURB65和最初的ATS指南，IDSA/ATS推薦新的入住ICU主要(呼吸支持或循環支持)和次要標準(表2)[5]。如患者具備一項主要標準或三項次要標準，則建議入住ICU治療。2007年IDSA/ATS指南在重癥CAP入住ICU標準上顯著優于CURB65、SMART-COP、嚴重CAP評分(ROC曲線下面積為0.88)[14]。盡管2007年IDSA/ATS指南中次要標準入住ICU的靈敏度低(55.7%)，但特異度高(91.7%)，并有助于確定盡管缺乏主要入住ICU標準的患者仍有較高的30 d病死率(ROC曲線下面積0.78)、呼吸循環支持(ROC曲線下面積0.85)、入住ICU(ROC曲線下面積0.85)[15]。

表2 CAP入住ICU標準

然而，這些評分都沒有對重癥CAP進行進一步劃分危險等級。一項新的針對ICU中CAP患者嚴重程度分級是根據predisposition，insult，response，organ dysfunction(PIRO)概念(易患因素、感染、機體反應、器官功能障礙)分級[16]。ICU中CAP患者根據8項變量[基礎疾病(慢性阻塞性肺疾病、免疫抑制)、年齡>70歲、多肺葉受累、休克、嚴重低氧血癥、急性腎衰竭、菌血癥、急性呼吸窘迫綜合征]分為4種危險等級：低危(0～2分)、中危(3分)、高危(4分)、超高危(5～8分)[16]。該分級方法在評估ICU中CAP患者28 d病死率上優于其他肺炎評分和ICU普通重癥評分；該評分的增加與機械通氣和ICU入住時間的延長成正相關。根據評分分級有助于判斷具有高危險分層患者接受更加積極的治療措施[16]。

2 生物標志物

關于確定CAP嚴重程度的生物標志物近年成為研究重點。將生物標志物應用恰當，既可判斷嚴重程度，又可預測病死率。盡管具有快速、簡便、易于獲得等優點，但假陰性和假陽性結果限制其廣泛使用。

C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)是最為熟知的生物標志物，然而，關于CRP判斷CAP嚴重程度還存在爭議。一些研究顯示，CRP可以判斷CAP嚴重程度并能預測28 d病死率[17]。而一些研究并沒有發現CRP與其他肺炎嚴重程度評分存在相關性[18]。CRP與CURB65或PSI準確度相似[19]。聯合CRP與肺炎評分方法似乎可以增加CAP分級的準確率[17]。

近期降鈣素原(procalcitonin，PCT)成為大量研究的焦點。PCT類似于細胞因子，可隨肺炎嚴重程度而變化，可能作為勝于常規參數(白細胞、CRP)的更有價值的標志物[17-18]。然而，不同嚴重程度CAP患者的PCT水平存在廣泛的重疊，存活組與死亡組比較，PCT僅有微小差異[18]。類似于CRP，PCT與PSI或CURB65存在相關性，然而聯合PCT與這些評分方法并不增加預測準確率[20-21]。

D-二聚體是纖維蛋白降解產物，與PSI、CURB65評分相關，是30 d病死率和并發癥(機械通氣或循環支持)的預測因子[22-23]。盡管D-二聚體聯合PSI評分并不增加預測死亡的準確率，低水平的D-二聚體(<500 μg/L)與低病死率相關[22-23]。而嚴重CAP患者具有高水平的D-二聚體(>2000 μg/L)，往往具有較高的病死率[21]。

腦鈉肽反應促炎性細胞因子產物和交感神經系統激活，可作為CAP嚴重程度的標志物。死亡患者的腦鈉肽水平較存活者顯著增高，是死亡的預測因子[24-25]。腦鈉肽與PSI的相關性已得到證實[24-25]。一項研究顯示，腦鈉肽能顯著提高PSI預測的準確性[25]。血清皮質醇隨PSI評分分數增加[26]。盡管總皮質醇預測病死率并不理想(ROC曲線下面積0.65～0.69)，但是優于CRP、PCT和白細胞計數[25]。總皮質醇似乎預測住院時間(ROC曲線下面積0.818)，但尚需進一步驗證[26]。

感染不僅導致皮質醇增加，也導致抗利尿激素增加。肽素和抗利尿激素都源于同一前體，但肽素具有穩定、易于檢驗的特點，可以作為炎性反應和CAP嚴重程度的標志物。肽素水平與PSI分級CAP嚴重程度成相關性[27]。然而，聯合肽素和PSI并不增加預測準確率。肽素在預測病死率和住院治療方面優于其他生物標志物(CRP、PCT)和臨床評分方法(CRB65)[28]。

前腎上腺髓質素(pro-adrenomedullin，proADM)水平為腎上腺髓質素的穩定前體，在膿毒癥中增加[29]。proADM與PSI和病死率相關，聯合proADM和臨床評分系統可顯著改善嚴重程度分級的準確率[18,30]。而且，proADM可有效預測CAP患者的嚴重并發癥。前心房尿鈉肽(pro-atrial natriuretic peptide，proANP)在膿毒癥中增加，可作為肺炎的預后標志物[31]。ProANP與肺炎評分系統(PSI、CURB65、CRB65)存在緊密相關[28,32]。并且在預測住院治療和病死率方面優于CRB65、CRP和PCT[32]。目前存在其他生物標志物(如晚期糖基化終末產物受體[34]、高遷移率蛋白B1[35]、髓樣細胞誘發受體1[36])但是否可作為CAP嚴重程度的特異標志物尚未得到廣泛認可。

雖然存在許多判斷CAP嚴重程度的生物標志物，但沒有一項標志物可作為判斷CAP嚴重程度的“金標準”。所有標志物都存在自身優缺點，應將標志物看作是輔助判斷CAP嚴重程度的參照指標。

3 血氧評估

末梢血氧測定具有簡便、經濟、迅速、不受地點限制等優點。末梢血氧測定是急診室用于判斷膿毒癥患者是否存在循環灌注不足或乏氧的有效方法。根據一項二項分類的前瞻性多中心包括529例重癥CAP患者的研究顯示，延遲1 h以上血氧評估將增加第1個6 h的抗生素劑量[37]。而且，超過3 h血氧評估將增加1倍病死率(RR=2.24，95%CI1.17～4.30)。多變量分析顯示，延遲血氧評估3 h是死亡的獨立危險因素(RR=2.06，95%CI=1.22～3.5)。因此，當懷疑下呼吸道感染時，血氧評估應作為常規早期的診療項目[37]。

4 細菌DNA定量

既往有研究顯示，細菌DNA定量與CAP預后相關[38]。最近幾項研究再次證實該發現，并指出血液中細菌DNA定量直接與感染的嚴重程度和預后相關[39]。肺炎球菌肺炎患者血液中肺炎球菌DNA定量是死亡的預測因子，而且可以此判斷患者是否存在血流動力學的不穩定，這是現有評分系統和生物標志物所不能達到的。因此，細菌DNA定量可能會用于判斷嚴重程度并提示患者可能需要接受更加積極的治療措施。然而，還需進一步研究評價細菌DNA定量與臨床預后的關系。

5 小 結

盡管臨床評分和炎性標志物可對患者進行嚴重程度分級，但都存在其各自局限性。PSI和CURB65評分對判斷CAP患者是否住院治療有一定參考價值。SMART-COP或2007年IDSA/ATS指南的主要標準有助于判斷患者是否需進入ICU治療，2007年IDSA/ATS指南的次要標準有助于預測缺乏主要入住ICU標準患者的并發癥和病死率。理想的生物標志物尚未發現，應將標志物看作是臨床醫師判斷和評分系統的補充。未來，隨著分子技術的發展，細菌DNA定量可能有助于判斷社區獲得性肺炎患者的預后。

[1] Fine MJ,Auble TE,Yealy DM,etal.A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia[J].N Engl J Med,1997,336(4):243-250.

[2] Rodríguez A,Mendia A,Sirvent JM,etal.Combination antibiotic therapy improves survival in patients withcommunity-acquired pneumonia and shock[J].Crit Care Med,2007,35(6):1493-1498.

[3] Singanayagam A,Chalmers JD,Hill AT.Severity assessment in communityacquired pneumonia:a review[J].QJM,2009,102(6):379-388.

[4] Chalmers JD,Mandal P,Singanayagam A,etal.Severity assessment tools to guide ICU admission in community-acquired pneumonia:systematic review and meta-analysis[J].Intensive Care Med,2011,37(9):1409-1420.

[5] Mandell LA,Wunderink RG,Anzueto A,etal.Infectious Disease Society of American/American Thoracic Society consensus guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis,2007,44 Suppl 2:s27-s72.

[6] Lim WS,Baudouin SV,George RC,etal.BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults:update 2009[J].Thorax,2009,64 Suppl 3:iii1-iii55.

[7] Lim WS,van der Eerden MM,Laing R,etal.Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital:an international derivation and validation study[J].Thorax,2003,58(5):377-382.

[8] Bont J,Hak E,Hoes AW,etal.Predicting death in elderly patients with community-acquired pneumonia:a prospective validation study reevaluating the CRB65 severity assessment tool[J].Arch Intern Med,2008,168(13):1465-1468.

[9] Restrepo MI,Mortensen EM,Rello J,etal.Late admission to the ICU in patients with community-acquired pneumonia is associated with increased mortality[J].Chest，2010,137(3):552-527.

[10] Charles PG,Wolfe R,Whitby M,etal.SMART-COP:a tool for predicting the need for intensive respiratory or vasopressor support in community-acquired pneumonia[J].Clin Infect Dis,2008,47(3):375-384.

[11] Chalmers JD,Singanayagam A,Hill AT.Predicting the need for mechanical ventilation and/or inotropic support for young adults admitted to the hospital with community-acquired pneumonia[J].Clin Infect Dis,2008,47(12):1571-1574.

[13] Yandiola PP,Capelastegui A,Quintana J,etal.Prospective comparison of severity scores for predicting clinically relevant outcomes forpatients hospitalized with community-acquired pneumonia[J].Chest,2009,135(6):1572-1579.

[14] Brown SM,Jones BE,Jephson AR,etal.Validation of the Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society 2007 guidelines for severe community-acquired pneumonia[J].Crit Care Med,2009,37(12):3010-3016.

[15] Chalmers JD,Taylor JK,Mandal P,etal.Validation of the Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society minor criteria for intensive care unit admission in community-acquired pneumonia patients without major criteria or contraindications to intensive care unit care[J].Clin Infect Dis,2011,53(6):503-511.

[16] Rello J,Rodriguez A,Lisboa T,etal.Assessment of severity in ICU patients with community-acquired pneumonia using PIRO score[J].Crit Care Med,2009,37(2):456-462.

[17] Menendez R,Martínez R,Reyes S,etal.Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community-acquired pneumonia[J].Thorax,2009,64(7):587-591.

[18] Christ-Crain M,Morgenthaler NG,Stolz D,etal.Pro-adrenomedullin to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia[J].Crit Care,2006,10(3):R96-R103.

[19] Chalmers JD,Singanayagam A,Hill AT.C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia[J].Am J Med,2008,121(3):219-225.

[20] Kruger S,Ewig S,Marre S,etal.Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB65 classes[J].Eur Respir J,2008,31(2):349-355.

[21] Huang DT,Weissfeld LA,Kellum JA,etal.Risk prediction with procalcitonin and clinical rules in community-acquired pneumonia[J].Ann Emerg Med,2008,52(1):48-58.

[22] Querol-Ribelles JM,Tenias JM,Grau E,etal.Plasma d-dimer levels correlate with outcomes in patients with community-acquired pneumonia[J].Chest,2004,126(4):1087-1092.

[23] Chalmers JD,Singanayagam A,Scally C,etal.Admission D-dimer can identify low-risk patients with community-acquired pneumonia[J].Ann Emerg Med,2009,53(5):633-638.

[24] Mueller C,Laule-Kilian K,Scholer A,etal.B-type natriuretic peptide for risk stratification in community-acquired pneumonia[J].J Intern Med,2005,258(4):391-393.

[25] Christ-Crain M,Breidthardt T,Stolz D,etal.Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of communityacquired pneumonia[J].J Intern Med,2008,264(2):166-176.

[26] Gotoh S,Nishimura N,Takahashi O,etal.Adrenal function in patients with community-acquired pneumonia[J].Eur Respir J,2008,31(6):1268-1273.

[27] Müller B,Morgenthaler N,Stolz D,etal.Circulating levels of copeptin,a novel biomarker,in lower respiratory tract infections[J].Eur J Clin Invest,2007,37(2):145-152.

[28] Krüger S,Papassotiriou J,Marre R,etal.Proatrial natriuretic peptide and pro-vasopressin to predict severity and prognosis in community-acquired pneumonia:results from the German competence network CAPNETZ[J].Intensive Care Med,2007,33(12):2069-2078.

[29] Hirata Y,Mitaka C,Sato K,etal.Increased circulating adrenomedullin,a novel vasodilatory peptide,in sepsis[J].J Clin Endocrinol Metab,1996,81(4):1449-1453.

[30] Schuetz P,Wolbers M,Christ-Crain M,etal.Prohormones for prediction of adverse medical outcome in community-acquired pneumonia and lower respiratory tract infections[J].Crit Care,2010,14(3):R106.

[31] Huang DT,Angus DC,Pugh NA,etal.Midregional proadrenomedullin as a prognostic tool in community-acquired pneumonia[J].Chest,2009,136(3):823-831.

[32] Prat C,Lacoma A,Dominguez J,etal.Midregional pro-atrial natriuretic peptide as a prognostic marker in pneumonia[J].J Infect,2007,55(5):400-407.

[33] Claessens YE,Mathevon T,Kierzek G,etal.Accuracy of C-reactive protein,procalcitonin and mid-regional pro-atrial natriuretic peptide to guide site of care of community-acquired pneumonia[J].Intensive Care Med,2010,36(5):799-809.

[34] Uchida T,Shirasawa M,Ware LB,etal.Receptor for advanced glycation endproducts is a marker of type I cell injury in acute lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173:1008-1015.

[35] Angus DC,Yang L,Kong L,etal.Circulating highmobility group box 1 (HMGB1) concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis[J].Crit Care Med,2007,35(4):1061-1067.

[36] Gibot S,Cravoisy A,Levy B,etal.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia[J].N Engl J Med,2004,350(5):451-458.

[37] Blot SI,Rodriguez A,Solé-Violán J,etal.Effects of delayed oxygenation assessment on time to antibiotic delivery and mortality in patients with severe community-acquired pneumonia[J].Crit Care Med,2007,35(11):2509-2514.

[38] Landsman JB.Bacteriaemia and prognosis in lobar pneumonia:the results of quantitative blood culture in pneumococcus pneumonia[J].Glasgow Med J,1952,33(2):33-45.