雄激素預處理對卵巢儲備功能低下患者促排卵的療效觀察

梁 卓

(廣西梧州市人民醫院婦科，廣西 梧州 543000)

隨著社會晚婚和晚育婦女人數的增多，其卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)的發生率也日益增多[1]。DOR致排卵稀少、促排卵治療無法獲得優質卵泡日趨突出，而改善卵巢功能以獲得優質卵泡，提高排卵率是研究的熱點。目前臨床改善卵巢功能的治療療效仍待探討，一些研究指出，補充雄激素可提高DOR患者的卵巢功能，促進其排卵和提高妊娠率[2，3]。本研究對36例DOR患者在促排卵治療前應用脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)預處理，取得了良好的促排卵效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2011年6月至2013年4月廣西梧州市人民醫院不孕門診收治的DOR患者66例，年齡35～45(40.5±1.5)歲；不孕5～13(7.5±2.5)年。全部患者均符合DOR的診斷標準[4-5]：基礎血清卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，FSH)>10 mIU/mL，睪酮<0.0025 μg/L、黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)，雌二醇<50 ng/L，B超月經第2日竇卵泡數<5個。并排除生殖器官畸形、子宮內膜異位癥、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥及其他內分泌疾病。輸卵管造影證實至少一側輸卵管通暢，男方精液常規檢查基本正常。依據施加因素不同分為兩組：觀察組36例，年齡38～45(40.5±1.5)歲，不孕年限5～10(6.3±1.3)年；對照組30例，年齡35～40(38.0±1.6)歲，不孕年限5～7(5.5±1.4)年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組在促排卵治療前應用DHEA(美國GNC公司，生產批號6649LK5441，25 mg/片)25 mg/d，口服，預處理2個周期后進入促排卵周期。對照組未應用雄激素預處理。兩組患者促排卵周期促排卵方案：月經第3日開始注射尿促性素75 IU，連用5 d。B超觀察卵泡生長情況調整用藥劑量至成熟卵泡18 mm以上1～2個，肌肉注射人體絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG) 4000～6000 IU，排卵后使用黃體酮膠丸黃體支持治療14 d，驗尿HCG陽性，血HCG>100 mIU/mL，B超宮內孕囊診為妊娠。

1.3觀察指標 比較兩組患者月經第2或3日及HCG日FSH、LH、睪酮、雌二醇水平變化，觀察優勢卵泡(卵泡直徑18～24 mm)和大卵泡(14 mm≤卵泡直徑<18 mm)排卵率和妊娠率及治療期間不良反應情況。

2 結 果

2.1兩組性激素水平變化比較 觀察組月經第2或3日及HCG日激素水平均較對照組顯著改善，差異均有統計學意義(P<0.01)(表1)。

2.2兩組大卵泡排卵率及妊娠率比較 促排卵后，觀察組36例患者中32例排出1～2個優勢卵泡，排卵率為88.9%；4例自行閉鎖；22例B超見宮內孕囊，妊娠率為61.1%。已有13例患者獲得活產，1例患者分娩雙胞胎，獲得8例男嬰，6例女嬰，均正常生長發育。另有2例患者發生自然流產。對照組30例患者中12例排出多個大卵泡，排卵率為40%；15例排出小卵泡(卵泡直徑<10 mm)；3例自行閉鎖；2例生化妊娠(血25 mIU/mL

表1 兩組性激素水平變化比較

FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成激素

2.3兩組不良反應比較 觀察組2例(5.6%)患者出現輕度卵巢刺激征，表現為輕微腹脹癥狀；對照組8例(26.7%)患者出現輕度卵巢刺激征。觀察組卵巢刺激征發生率顯著低于對照組(χ2=5.673，P=0.017)。兩組患者治療期間肝腎功能未見異常變化，也未訴有其他不適。

3 討 論

卵巢儲備是指卵巢卵泡生長、發育、形成可受精的卵母細胞的能力[4]。卵泡的發育和生長過程從始基卵泡到竇前卵泡、竇狀卵泡及排卵前卵泡，在各級各期卵泡都同時有閉鎖。自然周期只有一個卵泡排卵，從早期竇狀卵泡(直徑0.1 mm)到排卵前卵泡(直徑20 mm)，即出現一個優勢卵泡后排卵。DOR直接影響卵泡的生長和發育，排出的往往是小卵泡(直徑<10 mm)，從而導致不孕。DOR時，氯米芬促排卵往往無效，而人絕經后促性腺激素、FSH、促性腺激素釋放激素增效劑促排卵常可奏效[4]。

本研究結果顯示，觀察組36例患者在促排卵治療前應用DHEA預處理2個周期，月經第2或3日及HCG日FSH、LH、睪酮、雌二醇水平均較對照組顯著改善(P<0.01)；觀察組排卵率為88.9%、妊娠率為61.1%，均顯著高于對照組的40.0%和6.7%(P<0.01)，而輕度卵巢刺激征發生率顯著低于對照組(5.6% vs 26.7%)(P<0.01),提示對DOR患者應用DHEA預處理，可獲得較好的排卵率和妊娠率。Barad等[6]對190例的病例-對照研究結果顯示，DHEA組的IVF臨床妊娠率較對照組高，周期取消率較對照組低(P>0.05)，包括自然妊娠在內的累計臨床妊娠率DHEA組較對照組顯著升高(28.1% vs 10.9%)，認為DHEA使卵巢儲備功能減退患者的臨床妊娠率有所提高。這與本研究結果相似。DHEA改善卵巢功能和提高妊娠率的機制尚未清楚，可能通過以下機制發揮作用：①根據雙細胞-雙激素合成學說，DHEA是類固醇激素合成底物，卵泡液內約48%的睪酮是由DHEA轉化而來，進而通過芳香化酶轉化為雌二醇參與卵泡的生長發育。②改善卵巢微環境，提高卵巢微環境內胰島素樣生長因子1等因子的水平，促進早期卵泡的募集。③作為雄激素配體或通過其他非經典機制發揮作用，DHEA可以誘導顆粒細胞上FSH受體生成，增加顆粒細胞對FSH的敏感性與FSH一起刺激卵泡分化生長，促使卵泡募集，同時促進顆粒細胞分泌抗苗勒管激素和抑制素B，還可以增加靈長類動物卵巢中胰島素樣生長因子1，其可與FSH產生協同作用，促進卵泡生長發育[7]。④提高卵母細胞和胚胎數量及質量，提高妊娠率，降低染色體的胚胎非整倍體率。Chang等[8]在促性腺激素釋放激素類似物方案中，于前1周期的黃體期添加雌激素。結果表明，在黃體期和促排卵階段添加雌激素，抵消了黃體期過早的卵泡募集選擇，提高了卵巢的反應性，使周期取消率降低、獲卵率增加，有助于改善DOR患者的妊娠率。

總之，根據本研究及國內外研究[1-3，5-9]結果，認為DHEA可以改善DOR患者卵巢儲備功能，提高卵巢反應性，促進優勢卵泡排卵，改善妊娠結局。因此，DHEA預處理可成為DOR婦女干預治療中更好的選擇。但是由于本研究的例數較少，目前尚無法根據服用DHEA的劑量、時間等分組討論DHEA的效果，因此適于國人應用的DHEA劑量和時間等尚有待于大樣本進一步研究。

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